de alerta en forma similar a los agentes simpaticomiméticos incluyendo las anfetaminas y
el metilfenidato, si bien su perfil farmacológico no es idéntico al de las
aminas simpaticomiméticas.
A concentraciones farmacológicamente activas, el modafinilo no se une a los
principales receptores involucrados en la regulación del estado de sueño y
vigilia, incluyendo aquellos para noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA,
adenosina, H3, melatonina o benzodiazepinas. El modafinilo tampoco inhibe la
actividad de la MAO B o de las fosfodiesterasas II-V.
El modafinilo no constituye un agonista directo o indirecto del receptor
dopaminérgico y es inactivo en varios modelos preclínicos empleados para
detectar una mejoría en la neurotransmisión dopaminérgica. In vitro, el
modafinilo se une al sitio de recaptación de la dopamina y aumenta la
dopamina extracelular pero no aumenta la liberación de dopamina. En un
modelo preclínico, el despertar inducido por anfetamina, pero no por
modafinilo, fue antagonizado por el antagonista de los receptores
dopaminérgicos haloperidol.
El modafinilo tampoco parece actuar como un agonista directo o indirecto del
receptor adrenérgico alfa 1. Si bien el despertar inducido por modafinilo puede
ser atenuado por el prazosín (un antagonista de los receptores adrenérgicos
alfa 1), no mostró actividad en ensayos realizados para medir respuesta a agonistas a adrenérgicos. A diferencia de los agentes simpaticomiméticos, el
modafinilo no reduce la cataplexia en perros narcolépticos y posee mínimo
efecto sobre los parámetros hemodinámicos y cardiovasculares.
En el gato, el modafinilo a dosis inductoras del despertar produce una
activación neuronal selectiva y prominente en distintas regiones del
cerebro. La relación entre estos hallazgos en gatos y los efectos del
modafinilo en humanos permanece desconocida. Ambos enantiómeros ópticos de
modafinilo (l- y d-enantiómero) poseen acciones farmacológicas similares en
animales. Los 2 metabolitos mayores del modafinilo, el modafinilo ácido y el
modafinilo sulfona, no parecen contribuir con las propiedades activantes del
modafinilo.
Farmacocinética:
El modafinilo es un compuesto racémico, cuyos enantiómeros tienen diferentes
farmacocinéticas (ej., la vida media del isómero L es aproximadamente 3
veces mayor que la del isómero D en humanos). Los enantiómeros no se
interconvierten. En estado estacionario la exposición total al isómero L es
aproximadamente 3 veces la del isómero D. La concentración mínima de
modafinilo circulante después de una dosis única diaria consiste en
un 90% del isómero L y 10% del isómero D. La vida media efectiva de
eliminación luego de múltiples dosis es de alrededor de 15 horas. Los enantiómeros del modafinilo poseen cinética lineal luego de dosis múltiples
de 200 a 600 mg/día en una toma diaria en voluntarios sanos. El estado
aparente de equilibrio del modafinilo total y del L-modafinilo se alcanza en
2 a 4 días.
Absorción y distribución
La absorción de los comprimidos de modafinilo es rápida, produciéndose las
concentraciones plasmáticas máximas entre las 2 y 4 horas. La
biodisponibilidad de los comprimidos de modafinilo es aproximadamente igual
a la de una suspensión acuosa. La biodisponibilidad oral absoluta no ha sido
determinada debido a la insolubilidad acuosa del modafinilo (menor a 1mg/ml),
lo cual impide su administración por vía endovenosa. Los alimentos no poseen
efecto sobre la biodisponibilidad del modafinilo, pero su absorción puede
verse retrasada en aproximadamente una hora si es tomado junto con las
comidas.
El modafinilo tiene buena distribución en los tejidos corporales con un
volumen aparente de distribución (~0,9 l/kg) mayor que el volumen total de
agua corporal (0,6 l/kg). En plasma humano, in vitro, el modafinilo se une
moderadamente a las proteínas plasmáticas (~60%, principalmente a la
albúmina). A concentraciones séricas obtenidas en el estado de equilibrio
luego de dosis de 200 mg/día, el modafinilo no modificó la unión a proteínas
de la warfarina, diazepam ni propranolol. Aún a mayores concentraciones
(1000 mM; mayor a 25 veces la Cmax con 400 mg/día en estado estacionario),
el modafinilo no mostró efecto sobre la unión de la warfarina. El modafinilo
ácido a concentraciones mayores a 500 mM disminuye la ligadura proteica de
la warfarina, pero estas concentraciones son más de 35 veces mayores a
aquellas que se alcanzan terapéuticamente.
Metabolismo y eliminación
La principal vía de eliminación es el metabolismo (alrededor del 90%)
principalmente hepático, con la subsiguiente eliminación renal de los
metabolitos. La alcalinización de la orina no tiene efectos sobre la
eliminación del modafinilo. La metabolización del modafinilo se produce
mediante desaminación oxidativa, S-oxidación, hidroxilación del anillo
aromático y conjugación con ácido glucurónico. Menos del 10% de la dosis
administrada se excreta como droga madre. En un estudio clínico en el que se
usó modafinilo marcado radioactivamente, el 81% de la dosis radiomarcada se
recuperó en los 11 días siguientes a la administración, predominantemente en
orina (80% vs 1% en heces). La principal fracción recuperada en orina fue
modafinilo ácido, pero se detectaron al menos otros 6 metabolitos en
concentraciones menores. Sólo dos metabolitos alcanzaron concentraciones
apreciables en plasma (modafinilo ácido y modafinilo sulfona). En ensayos
preclínicos, el modafinilo ácido, el modafinilo sulfona, 2-[(difenilmetil)sulfonil]ácido
acético y el 4-hidroxi modafinilo resultaron inactivos o no parecieron
mediar los efectos despertadores del modafinilo.
En humanos, el modafinilo mostró un posible efecto inductor de su propio
metabolismo luego de la administración crónica de dosis iguales o mayores a
400 mg/día. La inducción de las enzimas metabolizadoras hepáticas,
principalmente CYP450 3A4, también ha sido observada luego de la incubación
de cultivos primarios de hepatocitos humanos con modafinilo.
Posología y Modo de Administración:
La dosis usual de modafinilo es de 200 mg/día, administrada en una toma única
por la mañana.
No existe evidencia consistente de que dosis superiores a 200 mg ofrezcan un
beneficio adicional. Si en casos seleccionados el médico creyera conveniente
emplear una dosis mayor, ésta no debe superar bajo ninguna circunstancia los
400 mg/día.
En pacientes con severo deterioro hepático, deberá reducirse la dosis de
modafinilo a la mitad de la dosis habitual.
No existe información suficiente sobre la inocuidad del fármaco en pacientes
con severo deterioro renal.
En pacientes ancianos, la eliminación del modafinilo y sus metabolitos puede
estar reducida, por lo cual es conveniente emplear dosis menores (100 mg).
Efectos Adversos:
La seguridad del modafinilo ha sido evaluada en alrededor de 2200 sujetos,
de los cuales más de 900 pacientes con narcolepsia o hipersomnia/narcolepsia
recibieron al menos una dosis de modafinilo. En general, el fármaco fue bien
tolerado. En los ensayos clínicos controlados, la mayoría de las
experiencias adversas fueron leves a moderadas.
Los eventos adversos que ocurrieron con una prevalencia igual o mayor al 5%
durante el uso de modafinilo y en forma más frecuente con respecto al
placebo en ensayos clínicos controlados fueron: cefalea, náuseas,
nerviosismo, ansiedad, insomnio e infección.
En ensayos clínicos controlados de fase III realizados en Estados Unidos, el
5% de 369 pacientes que recibieron modafinilo discontinuaron el tratamiento
debido a alguna experiencia adversa.
Las causas más frecuentes que motivaron la discontinuación del tratamiento
con una frecuencia igual o mayor al 1% y que representaban una tasa mayor en
los pacientes que recibieron modafinilo en comparación con los que
recibieron placebo fueron: cefalea (1%), náuseas (1%), depresión (1%) y
nerviosismo (1%). En ensayos clínicos realizados en otros países, las causas
de discontinuación fueron similares a las de los ensayos realizados en
Estados Unidos.
En un ensayo clínico efectuado en Canadá, un paciente obeso de 35 años de
edad afectado de narcolepsia, con antecedentes de episodios sincopales,
experimentó un episodio de asistolia de 9 segundos de duración mientras
dormía, después de recibir modafinilo durante 27 días a dosis de 300 mg/día
(en tomas divididas).
La siguiente tabla presenta las experiencias adversas que se presentaron en
pacientes narcolépticos a una tasa del 1% o más y que fueron más frecuentes
en los pacientes tratados con modafinilo en comparación con los que
recibieron placebo en ensayos clínicos controlados:
Incidencia de experiencias adversas en ensayos clínicos controlados
con placebo de 9 semanas de duración con modafinilo a dosis de 200 y 400 mg
diarios.
El médico debe considerar que los datos provistos no deben ser utilizados
para predecir la frecuencia de experiencias adversas con el producto en el
curso de su práctica médica habitual, ya que las características de los
pacientes a ser tratados y otros factores (ej. tratamientos concomitantes)
pueden variar respecto a lo ocurrido durante la realización de los ensayos
clínicos.
Estas frecuencias, no obstante, proveen una base a los médicos para estimar
la relativa contribución de la droga y de factores no relacionados con la
droga en la incidencia de eventos adversos en la población estudiada.
Eventos adversos dosis-dependientes: en ensayos clínicos de fase III, la
cefalea fue la única experiencia adversa más frecuente (diferencia igual o
mayor al 5%) en el grupo que recibió modafinilo a dosis de 400 mg/día en
comparación con el grupo tratado con 200 mg/día y el grupo que recibió
placebo.
Cambios en los signos vitales: no se presentaron efectos consistentes o
patrones de cambio en los signos vitales, en pacientes tratados con
modafinilo incluidos en ensayos clínicos de fase III.
Variaciones de peso: no se registraron diferencias clínicamente
significativas en el peso de los pacientes tratados con modafinilo en
comparación con los pacientes que recibieron placebo.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio: en ensayos clínicos se observó
un incremento de la gammaglutamiltranspeptidasa con el tratamiento con
modafinilo, lo cual no sucedió con la administración de placebo. No
obstante, pocos sujetos (1%) tuvieron elevaciones de esta enzima por fuera
del rango normal. En ensayos de fase III de 9 semanas de duración se observó
un aumento de la gammaglutamiltranspeptidasa, pero que no fue clínicamente
significativo, con una tendencia a incrementarse en el tiempo en la
población tratada. No hubo modificaciones aparentes en los valores de
fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa,
proteínas totales, albúmina o bilirrubina total. Si bien se observó un
incremento de los eosinófilos que superó el rango normal luego de la
administración de modafinilo en comparación con placebo en ensayos de fase I
y II, esta diferencia no parece ser clínicamente significativa.
Modificaciones electrocardiográficas: en ensayos clínicos de fase II-III no
se observaron anormalidades electrocardiográficas emergentes del tratamiento
con modafinilo
Potencial de abuso y dependencia
En humanos, el modafinilo produce efectos psicoactivos y puede desencadenar
otras reacciones típicamente asociadas al uso de estimulantes del SNC, tales
como alteraciones del humor, la percepción, el pensamiento y sensaciones de
tipo euforizante. En estudios in vitro, se observó que el modafinilo se liga
al sitio de recaptación de la dopamina y causa un incremento en la dopamina
extracelular pero no incrementa la liberación de dopamina. El modafinilo
tiene propiedades reforzadoras, como fue evidenciado en pruebas de
auto-administración de sustancias estimulantes en monos. En algunos estudios
el modafinilo presentó también propiedades discriminativas parciales de tipo
estimulante. Los médicos deberán controlar a sus pacientes, en especial a
aquellos con antecedentes de uso y/o abuso de drogas y/o psicoestimulantes (ej.metilfenidato,
anfetaminas y cocaína). Los pacientes deberían ser observados para detectar
signos de mal uso o abuso (ej. incremento de dosis o conductas de búsqueda
de droga)
El potencial de abuso del modafinilo (200, 400 y 800 mg) fue evaluado en
comparación con el metilfenidato (45 y 90 mg) en un estudio realizado con
individuos con experiencia en drogas de abuso. Los resultados de este ensayo
clínico, demostraron que el modafinilo produce efectos psicoactivos y
euforizantes de los que caracterizan a los estimulantes del sistema nervioso
central (ej. metilfenidato).
Retiro de la medicación
Los potenciales efectos de abstinencia al modafinilo fueron monitoreados,
durante 9 semanas, en un ensayo clínico controlado de fase III. No se
observaron síntomas específicos de abstinencia durante 14 días de
observación, aunque la somnolencia retornó en los pacientes narcolépticos.
Precauciones y Advertencias:
Generales
Si bien no hay evidencia de que el modafinilo provoque deterioro funcional,
cualquier droga que afecte al SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o
las habilidades motoras. Se debe advertir a los pacientes que tengan
precaución al manejar automóviles u otras máquinas potencialmente peligrosas
hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con modafinilo no
afecta su capacidad para desarrollar tales actividades.
Aparato cardiovascular
En estudios clínicos con modafinilo se observaron síntomas y signos como
dolor torácico, palpitaciones, disnea y alteraciones isquémicas transitorias
de la onda T en el ECG en tres pacientes en asociación con prolapso de
válvula mitral o hipertrofia ventricular izquierda. Se recomienda que no se
utilice modafinilo en pacientes con antecedentes de hipertrofia ventricular
izquierda o alteraciones isquémicas del ECG, dolor torácico, arritmias u
otras manifestaciones clínicamente significativas de prolapso de válvula
mitral en asociación con el uso de estimulantes del SNC.
El modafinilo no ha sido evaluado ni usado en ninguna proporción apreciable
de pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio reciente o
angina inestable, por lo que estos pacientes deben ser tratados con
precaución.
El modafinilo no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes con
hipertensión. Puede ser apropiado el control periódico de los pacientes
hipertensos.
Sistema Nervioso Central
Se deberá tener precaución cuando se administre modafinilo a pacientes con
antecedentes de trastornos psicóticos. Se registró un caso de ideas
paranoides, ilusiones y alucinaciones auditivas en un varón voluntario sano,
en asociación con una ingesta de dosis múltiples de 600 mg y deprivación de
sueño (véase SOBREDOSIFICACIÓN). No hubo evidencia de psicosis 36 horas
después de la suspensión de la droga.
Medicaciones concomitantes
Los pacientes deberían ser advertidos para que informen a sus médicos si
están tomando o planean ingerir cualquier droga bajo prescripción o de venta
libre, debido a las potenciales interacciones entre el modafinilo y otras
drogas (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
Alcohol
Se debería advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol y
modafinilo no ha sido estudiado, y que es prudente evitar la ingesta de
bebidas alcohólicas mientras estén recibiendo este medicamento.
Reacciones alérgicas
Los pacientes deberían ser advertidos para que notifiquen a sus médicos si
desarrollan rash, ronchas o reacciones alérgicas relacionadas.
Embarazo: Categoría C.
Se observó embriotoxicidad en ratas que recibieron modafinilo oral durante
el período de organogénesis. A dosis de 200 mg/kg/día (10 veces la dosis
diaria máxima recomendada en humanos) se observó un aumento en las
reabsorciones, hidronefrosis y alteraciones esqueléticas. El nivel sin
efecto observable fue de 100 mg/kg/día en este estudio (5 veces la dosis
máxima recomendada diaria en humanos en base a mg/m2). En conejos que
recibieron modafinilo oral durante la organogénesis a dosis de 100 mg/kg/día
(10 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) no se observó
embriotoxicidad. De todos modos, ninguno de estos estudios utilizó la dosis
óptima para la evaluación de embriotoxicidad. Si bien la dosis umbral para
embriotoxicidad ha sido identificada, el espectro completo de potenciales
efectos adversos para el feto no ha sido caracterizado. Cuando se expusieron
ratas a dosis de hasta 200 mg/kg/día durante la gestación y lactancia, no se
presentó una toxicidad sobre el desarrollo de las crías a nivel postnatal.
Dado que no se han realizado ensayos clínicos adecuadamente controlados con
modafinilo en mujeres embarazadas, se contraindica el empleo del producto
durante la gestación.
Parto y trabajo de parto
El efecto del modafinilo sobre el trabajo de parto no ha sido
sistemáticamente investigado. Se registraron siete nacimientos normales en
pacientes que habían recibido modafinilo durante el embarazo. En un caso, el
recién nacido fue sano pero el parto ocurrió 3 semanas antes de la fecha
estimada por ecografía. En otro caso, una mujer con antecedentes de abortos
espontáneos sufrió un aborto espontáneo mientras estaba medicada con
modafinilo.
Lactancia
No se posee información suficiente sobre si el modafinilo y/o sus
metabolitos se excretan en leche materna. Debido a que muchos fármacos
sufren excreción en leche materna, se aconseja no emplear el producto
durante la lactancia o bien, si su uso fuera estrictamente necesario,
suspender la misma.
Pacientes con severo deterioro renal
En pacientes con severo deterioro renal (clearance de creatinina = 16,6 ml/min),
la administración de una dosis única de 200 mg de modafinilo no aumentó la
exposición a la droga, pero resultó en una concentración mucho mayor de uno
de sus metabolitos inactivos, el modafinilo ácido. Hay poca información
disponible sobre la seguridad de tales niveles del metabolito.
Pacientes con severo deterioro hepático
En pacientes con severo deterioro hepático (con o sin cirrosis), la dosis de
modafinilo debe ser reducida, dado que su depuración se encontró descendida
en comparación con sujetos normales.
Pacientes ancianos
Dado que los pacientes ancianos pueden tener una función renal y/o hepática
disminuida, se debería considerar una reducción de la dosis de modafinilo.
La seguridad y eficacia en individuos mayores de 65 años no ha sido
establecida. No obstante, el empleo de modafinilo en un número limitado de
pacientes (15) mayores de 65 años, durante los ensayos clínicos, no estuvo
asociado con una incidencia mayor de experiencias adversas.
Pacientes pediátricos
No ha sido establecida la seguridad y eficacia de la droga en pacientes
menores de 18 años.
Carcinogénesis
Los estudios a largo plazo llevados a cabo en ratones (78 semanas) y en
ratas (104 semanas) a dosis de 6; 30 y 60 mg/kg/día no dieron evidencia de
inducción de tumores. Las dosis más altas estudiadas representan 1,5 veces
(ratón) y 3 veces (ratas), la máxima dosis recomendada en humanos (200 mg,
sobre una base de mg/m2). No obstante, el potencial carcinogénico del
modafinilo no ha sido completamente evaluado, dado que en el estudio en
ratones se empleó una dosis alta que no fue representativa de la dosis
máxima tolerada.
Mutagénesis
El modafinilo ha demostrado no ejercer efectos mutagénicos o clastogénicos
potenciales en ensayos tales como el test de Ames, el test in vitro de
linfoma de ratón/locus TK, el test de aberraciones cromosómicas en
linfocitos humanos, el test de micronúcleos en médula ósea de ratón, el test
de síntesis de ADN no programado en hepatocitos de rata y el test de
transformación celular en células embrionarias de ratón Balb/3T3.
Deterioro de la fertilidad
En estudios llevados a cabo en ratas de ambos sexos a las que se administró
por vía oral antes y durante el apareamiento y la gestación modafinilo en
dosis de hasta 100 mg/kg/día (4,8 veces la dosis máxima diaria recomendada
en humanos, en base a mg/m2), no se observaron efectos sobre la fertilidad.
No obstante, en este estudio no se emplearon dosis suficientemente altas o
bien un tamaño de muestra grande como para valorar adecuadamente efectos
sobre la fertilidad.
Interacciones medicamentosas:
Drogas que actúan a nivel del SNC:
Metilfenidato: en un estudio de dosis única en voluntarios sanos, la
coadministración de modafinilo (200 mg) con metilfenidato (40 mg) no produjo
alteraciones significativas en la farmacocinética de ninguna de las drogas.
De todos modos, la absorción del modafinilo puede verse retrasada
aproximadamente una hora cuando se administra en forma conjunta con
metilfenidato.
Clomipramina: la administración en forma conjunta de una dosis única
de clomipramina (50 mg) durante el primero de 3 días de tratamiento con
modafinilo (200 mg/día) en voluntarios sanos, no afectó la farmacocinética
de ninguna de las drogas. De todos modos, se comunicó un caso de niveles
aumentados de clomipramina y su metabolito activo desmetilclomipramina en un
paciente con narcolepsia durante el tratamiento con modafinilo (véase
Interacciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son
metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepáticas).
Triazolam: en un estudio farmacodinámico de dosis única en
voluntarios sanos con modafinilo (50, 100 ó 200 mg) y triazolam (0,25 mg),
no se detectaron alteraciones clínicas importantes en el perfil de seguridad
de ninguna de las drogas.
Inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO): no se han realizado estudios
de interacción con IMAO. Por lo tanto, deberá tenerse precaución al emplear
IMAO en forma concomitante con modafinilo.
Interacciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son
metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepáticas:
en un estudio controlado en pacientes con narcolepsia, la administración
crónica de modafinilo a dosis de 400 mg/día en una toma diaria resultó en un
descenso de alrededor del 20% en las concentraciones plasmáticas mínimas en
la semana 9 en relación a aquellas obtenidas durante la semana 3, lo que
sugiere que la administración crónica de modafinilo puede causar inducción
de su propio metabolismo. Además, la coadministración de potentes inductores
del CYP3A4 (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) o
inhibidores del mismo (ketoconazol, itraconazol) puede afectar los niveles
de modafinilo debido a la participación de la enzima en la metabolización
del compuesto.
En estudios in vitro con cultivos primarios de hepatocitos humanos,
modafinilo produjo una leve inducción dosis dependiente de los CYP1A2,
CYP2B6 y CYP3A4. Si bien la inducción resultante en ensayos in vitro no
predice necesariamente la respuesta in vivo, se debe tener precaución cuando
se administre modafinilo con drogas que son metabolizadas por estas enzimas,
ya que se podría producir una disminución de los niveles plasmáticos de
dichas drogas. Otros resultados también indican el potencial de inducción
del CYP3A4 por el modafinilo, por lo tanto pueden aumentar los niveles de
ciclosporina, anticonceptivos esteroides y en menor grado teofilina cuando
se administran en forma conjunta con modafinilo.
Se ha informado de un caso de interacción entre modafinilo y ciclosporina en
una mujer de 41 años sometida a transplante. Al cabo de un mes de
administración de 200 mg/día de modafinilo, los niveles sanguíneos de
ciclosporina descendieron un 50%. La interacción se consideró debida a un
aumento del metabolismo de la ciclosporina, dado que no se había observado
ningún cambio de otro factor que afecte la biodisponibilidad de la droga.
La exposición in vitro de hepatocitos humanos a modafinilo produjo una
aparente supresión relacionada con la concentración de la actividad del
CYP2C9. La importancia clínica de este hallazgo pemanece incierta, pero es
conveniente controlar estrictamente a los pacientes medicados con warfarina
y fenitoína, ambas sustratos del CYP2C9, durante los primeros meses de
tratamiento y ante un cambio de dosis.
Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que
el modafinilo tiene una capacidad escasa o nula de inhibir las principales
enzimas CYP, excepto el CYP2C19, el cual es reversiblemente inhibido a
concentraciones farmacológicamente relevantes de modafinilo.
Los fármacos que son extensamente eliminados por el citocromo CYP2C19, tales
como el diazepam, propranolol, fenitoína o S-mefenitoína, pueden ver
prolongada su eliminación cuando se administran en forma conjunta con
modafinilo y por lo tanto puede ser necesario realizar un ajuste de dosis.
Además el CYP2C19 provee una vía alternativa de metabolización de
antidepresivos tricíclicos, por ejemplo clomipramina y desipramina, los
cuales son principalmente metabolizados por el CYP2D6. En aquellos pacientes
tratados con tricíclicos y que tienen déficit del CYP2D6 (por ejemplo los
metabolizadores pobres de debrisoquina; 7 a 10% de la población caucásica),
el metabolismo vía el CYP2C19 puede estar sustancialmente incrementado. Por
lo tanto, el modafinilo puede causar un aumento de los niveles de
tricíclicos en este subgrupo de pacientes. Los médicos deben estar alertas
acerca de que puede ser necesaria una reducción de la dosis de
antidepresivos tricíclicos en tales pacientes.
Pacientes que toman anticonceptivos: la eficacia de los
anticonceptivos esteroides puede verse reducida durante el tratamiento con
modafinilo y hasta un mes después de finalizado el mismo. Por lo tanto, se
aconseja indicar a las pacientes algún método anticonceptivo alternativo en
tales circunstancias (ver: Interacciones potenciales con drogas que inhiben,
inducen o son metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras
enzimas hepáticas).
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de sus
componentes.
Sobredosificación:
Se comunicaron un total de 151 ingestas de 1000 mg o más (5 veces la máxima
dosis diaria recomendada de 200 mg), en 32 individuos. En 2 casos de
sobredosis con 4500 mg y de 4000 mg, los efectos adversos observados fueron
limitados y no generaron compromiso de vida, recuperándose los pacientes al
día siguiente. Los efectos adversos incluyeron excitación o agitación,
insomnio, y un leve a moderado aumento de los parámetros hemodinámicos. En
ninguno de los casos o en otras instancias de dosis superiores a 1000 mg/día,
incluyendo una experiencia con dosis de hasta 1200 mg/día durante 21 días
consecutivos, se presentó algún efecto adverso inesperado o algún tipo de
toxicidad específica de órgano. Otros efectos adversos observados a altas
dosis en ensayos clínicos incluyeron: ansiedad, irritabilidad, agresividad,
confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño,
náuseas, diarrea y disminución del tiempo de protrombina. En un caso de
múltiples ingestas diarias de 600 mg de modafinilo se observaron ideas
delirantes paranoides y alucinaciones auditivas, con reversión del cuadro 36
horas después de la discontinuación de la droga.
No se conoce ningún antídoto específico para casos de sobredosis de
modafinilo. Por lo tanto, tales casos deberán manejarse con medidas
primarias de soporte y deberá efectuarse un monitoreo cardiovascular. El
empleo de vómito inducido o lavado gástrico debe contemplarse, siempre que
no existan circunstancias que los contraindiquen. No existe información que
sugiera la utilidad de la diálisis o de la acidificación o alcalinización de
la orina para aumentar la eliminación del modafinilo.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir
al hospital más cercano.
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