serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A cuando sus afinidades por este sitio son
iguales o mayores que para el receptor D2. La ziprasidona tiene afinidad
moderada para la serotonina neuronal y para los transportadores de la
norepinefrina. La ziprasidona demuestra afinidad moderada para los
receptores H(1) y alfa(1) de la histamina. La ziprasidona demuestra una
afinidad insignificante para los receptores muscarínicos M(1).
Se ha demostrado que la ziprasidona es un antagonista para los receptores
de la serotonina tipo 2A (5HT2A) y para los receptores de la dopamina tipo
2 (D2). Se propone que la actividad antipsicótica es mediada, en parte,
por la combinación de las actividades antagónicas. La ziprasidona también
es un antagonista potente de los receptores 5HT2C y 5HT1D, un agonista
potente del receptor 5HT1D e inhibe la recaptación neuronal de la
norepinefrina y de la serotonina.
Indicaciones:
La Ziprasidona está indicada para el tratamiento de la
esquizofrenia.
Posología y Formas de Administración:
Adultos:
En el tratamiento agudo, la dosis recomendada es 40 mg dos veces por día
con la comida. La dosis diaria puede ser ajustada luego de acuerdo al
estado clínico individual hasta un máximo de 80 mg dos veces por día. Si
está indicada, la dosis máxima recomendada puede ser alcanzada al tercer
día de tratamiento. Para el tratamiento de mantenimiento se debe
administrar a los pacientes la menor dosis efectiva; en muchos casos,
puede ser suficiente una dosis de 20 mg dos veces por día.
Ancianos:
En pacientes de edad (mayores de 65 años) no se requiere ajuste de dosis.
Uso en pacientes con deterioro renal:
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro de la función
renal (Ver Farmacocinética).
Uso en pacientes con deterioro hepático:
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se deben
considerar dosis menores. No existe experiencia en pacientes con
insuficiencia hepática severa. Por lo tanto, en este grupo se debe
utilizar ziprasidona con precaución (Ver Farmacocinética).Efectos colaterales y
secundarios:
En estudios clínicos controlados con placebo
de corta duración, la frecuencia de eventos adversos asociados con la
utilización de la ziprasidona por todo el rango de dosis terapéutica se
indican a continuación:
>1/100:
Somnolencia, astenia, mareos, síndrome extrapiramidal, hipotensión y
prolongación del intervalo QT.
>1/1000 - <1/100:
Convulsiones.
En estudios clínicos, se midió un incremento medio de 1,84 msegundos del
intervalo QT con respecto al control. Se observó un incremento de 30 a 60
msegundos en 11,6% (657/5671) de los ECG de pacientes tratados con
ziprasidona y 7,3% (50/688) de los ECG de pacientes tratados con placebo.
Se observó una prolongación >60 msegundos en 1,1% y 0,7% de los ECG de
pacientes tratados con ziprasidona y con control respectivamente.
En los estudios clínicos, durante el tratamiento de mantenimiento
prolongado, los niveles de prolactina en pacientes tratados con la
ziprasidona estuvieron a veces elevados, pero, en la mayoría de los
pacientes, retornaron a los rangos normales sin interrupción del
tratamiento. Además, la manifestación clínica potencial (ginecomastia y
aumento de la mama) ocurrió en muy pocos casos.
Farmacocinética:
Luego de la administración oral de dosis
múltiples de ziprasidona con la comida, las concentraciones séricas
máximas típicamente ocurren a las 6 a 8 horas después de la dosis. La
ziprasidona demuestra una cinética lineal sobre el rango de dosis
terapéutica de 40 a 80 mg por día en individuos que no estén en
ayunas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg es 60% en
el momento de comer. La absorción de la ziprasidona se reduce en un
50% cuando la ziprasidona se administra en ayunas.
La vida media terminal promedio de la ziprasidona es de 6 horas. La
depuración (clearance) media de la ziprasidona administrada en forma
intravenosa es 5 ml/min/kg y el volumen de distribución es de
aproximadamente 1,1 l/kg. Más del 99% de la ziprasidona se encuentra
unida a proteínas. El estado estable se alcanza dentro de uno a tres
días.
La ziprasidona es metabolizada extensamente luego de la administración
oral con sólo una pequeña cantidad excretada en la orina (<1%) o heces
(<4%) como droga intacta. La ziprasidona es depurada primariamente a
través de tres rutas metabólicas propuestas para dar cuatro
metabolitos predominantes en la circulación, benzisotiazol piperazina
(BITP) sulfóxido, BITP sulfona, sulfóxido de ziprasidona y S- metil-
dihidro-ziprasidona. Aproximadamente 20% de la dosis es excretada a la
orina, y aproximadamente 66% es eliminada por las heces. La
ziprasidona intacta representa alrededor de 44% del material total
relacionado con la droga en el suero.
Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es el citocromo
preponderante que cataliza el metabolismo oxidativo de la ziprasidona
con alguna contribución potencial del CYP1A2. La S-metil-dihidro-ziprasidona
se genera en dos etapas catalizadas por aldehído oxidasa y tiol
metiltransferasa.
La ziprasidona, la S-metil-dihidro-ziprasidona, y el sulfóxido de
ziprasidona, al ser estudiados in vitro comparten propiedades que
podrían predecir un efecto de prolongación de QTc. La S-metil-dihidro-ziprasidona
es eliminada principalmente por excreción biliar y metabolismo
catalizado por CYP3A4. El sulfóxido es eliminado por excreción renal y
por metabolismo secundario catalizado por CYP3A4.
El ketoconazol (400 mg/día), inhibidor de CYP3A4, causó un incremento
en las concentraciones séricas de la ziprasidona <40%. La
concentración sérica de la S-metil-dihidro-ziprasidona, al Tmax
esperado de la ziprasidona, aumentó 55% durante el tratamiento con
ketoconazol. No se observó una prolongación adicional de QTc.
Estudios farmacocinéticos de pacientes no han revelado diferencias
farmacocinéticas significativas entre fumadores y no fumadores.
No se han observado diferencias clínicamente significativas en la
farmacocinética de la ziprasidona debidas a la edad o al sexo.
No se han observado diferencias marcadas en la farmacocinética de la
ziprasidona en pacientes con función renal deteriorada (clearance de
creatinina > 10 ml/min). Se desconoce si las concentraciones séricas
de los metabolitos se encuentran aumentadas en estos pacientes.
En el deterioro leve a moderado de la función hepática (Child-Pugh A o
B) causada por cirrosis, las concentraciones séricas luego de la
administración oral fueron 30% mayores y la vida media terminal fue
alrededor de 2 horas mayor que en pacientes normales. No se conoce el
efecto del deterioro hepático sobre las concentraciones séricas de los
metabolitos.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida a cualquier
ingrediente del producto.
Prolongación conocida del intervalo QT. Infarto agudo de miocardio.
Falla cardíaca no compensada. Arritmias tratadas con medicamentos
antiarrítmicos clase I y III.
Advertencias:
Niños:
No se evaluó la seguridad y eficacia de la ziprasidona en niños menores de
18 años de edad.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM):
En estudios clínicos no se informaron casos de SNM en pacientes a los que
se administró ziprasidona. Ya que se ha informado SNM, un síndrome raro
pero potencialmente fatal, en asociación con otros medicamentos
antipsicóticos, no se puede excluir el riesgo potencial de este evento
adverso durante el tratamiento con la ziprasidona. El manejo del SNM
debería incluir la discontinuación inmediata de todos los medicamentos
antipsicóticos.
Disquinesia tardía:
Como con otros antipsicóticos, existe un potencial de que la ziprasidona
cause disquinesia tardía y otros síndromes extrapiramidales tardíos luego
del tratamiento prolongado. Si aparecen signos y síntomas de disquinesia
tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la discontinuación
de la ziprasidona.
Intervalo QT:
La ziprasidona causa una prolongación leve a moderada del intervalo QT
(ver Reacciones adversas). Por lo tanto, no se debe administrar la
ziprasidona junto a otros productos medicinales que se sepa que prolonguen
el intervalo QT. Los trastornos de los electrolitos, tales como la
hipopotasemia y la hipomagnesemia acentúan el riesgo de arritmias malignas
y deben ser corregidos antes de comenzar el tratamiento con la ziprasidona.
Si se trata a pacientes con enfermedad cardíaca estable, se debe
considerar una evaluación del electrocardiograma (ECG) antes de comenzar
el tratamiento. Si ocurren síntomas cardíacos, tales como palpitaciones,
vértigo, síncope o convulsiones, se debe considerar la posibilidad de una
arritmia cardíaca maligna y se debe realizar una evaluación cardíaca que
incluya un ECG. Si el intervalo QTc es > 500 msegundos, entonces se
recomienda que se interrumpa el tratamiento (ver Contraindicaciones).
Convulsiones:
Se recomienda precaución al tratar pacientes con antecedentes de
convulsiones.
Precauciones:
Embarazo y lactancia:
Los
estudios de toxicidad reproductiva han demostrado efectos adversos en el proceso
reproductivo, sólo a dosis asociadas con toxicidad para la madre. No hubo
evidencia de teratogenicidad.
Uso durante el embarazo:
No se han llevado a cabo estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se debe
aconsejar a las mujeres con potencial para quedar embarazadas que utilicen un
método anticonceptivo apropiado. Ya que la experiencia con seres humanos es
limitada, no se recomienda la administración de la ziprasidona durante el
embarazo a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo potencial
para el feto.
Uso durante la lactancia:
No se sabe si la ziprasidona es excretada a la leche materna. Se debe aconsejar
a los pacientes que no administren leche materna al niño si están en tratamiento
con ziprasidona.
Efectos sobre la capacidad de conducir:
La
ziprasidona puede causar somnolencia. Se debe advertir a los pacientes que no
conduzcan vehículos u operen máquinas.
Interacciones:
Medicamentos para el Sistema Nervioso
Central (SNC)/ alcohol:
Ya que los efectos de la ziprasidona son principalmente en el SNC, se debe
tener precaución cuando se la administra en combinación con otros
medicamentos que actúan centralmente, incluyendo aquellos que actúen sobre
los sistemas dopaminérgicos y serotonérgicos, y el alcohol.
Efecto de la ziprasidona sobre otros medicamentos:
La concentración de ziprasidona requerida para inhibir CYP2D6 y CYP3A4 in
vitro fue por lo menos 1000 veces mayor que la concentración que se puede
esperar in vivo. La relevancia clínica de este hallazgo es incierta, pero
es improbable que la ziprasidona cause interacciones importantes con
drogas mediadas por estas enzimas.
Anticonceptivos orales: La administración de la ziprasidona no causó un
cambio significativo en la farmacocinética de estrógenos (etinil estradiol,
un sustrato de la CYP3A4) o progesterona.
Litio: La coadministración de la ziprasidona no tuvo efecto sobre la
farmacocinética del litio.
Efectos de otras drogas sobre la ziprasidona:
Los inhibidores potentes de la CYP3A4 causan un ligero aumento en la
concentración sérica de la ziprasidona y uno de sus metabolitos (S-metil-dihidroziprasidona)
(ver Farmacocinética). Es poco probable que estos cambios sean de
importancia clínica.
Antiácidos: Dosis múltiples de antiácidos conteniendo aluminio y magnesio
no tuvieron efecto alguno sobre la farmacocinética de la ziprasidona.
Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la biodisponibilidad de
la ziprasidona aumenta hasta un 100% en presencia de comida. Por lo tanto
se recomienda que la ziprasidona sea tomada durante la comida.
Sobredosis:
La experiencia con
ziprasidona en sobredosis es limitada. A la mayor cantidad confirmada, 3240 mg,
los únicos síntomas informados fueron sedación leve, dificultad al hablar e
hipertensión transitoria (200/95 mmHg). No ocurrió prolongación QTc
significativa.
La posibilidad de atontamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y
el cuello luego de la sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con emesis
inducida. Inmediatamente se debe comenzar el monitoreo cardiovascular y debe
incluir monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar posibles
arritmias. No existe antídoto específico para la ziprasidona.
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