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Clozapina 


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Acción Terapéutica: Antipsicótico.

Acción Farmacológica: La clozapina ha resultado ser un antipsicótico diferente de los neurolépticos convencionales. En los experimentos farmacológicos no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina o la anfetamina. Posee una débil actividad bloqueadora de los receptores dopaminérgicos D1,D2,D3 y D5, pero tiene una elevada afinidad por los receptores D4, además posee potentes efectos noradrenalíticos, anticolinérgicos, antihistamínicos e inhibidores sobre la reacción de despertar. Se ha demostrado que posee también propiedades antiserotoninérgicas.


Indicaciones
Posología
Efectos colaterales
Farmacocinética
Contraindicaciones
Advertencias
Precauciones
Embarazo - Lactancia
Interacciones
Sobredosis

Indicaciones:   
El tratamiento con clozapina está indicado sólo en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos, es decir pacientes que no responden a los neurolépticos o que no los toleran.
Clínicamente la clozapina produce una notable y rápida sedación con fuerte acción antipsicótica.
Cabe destacar que esta última acción se ha observado en pacientes esquizofrénicos resistente al tratamiento con otros fármacos. En dichos casos clozapina ha resultado ser eficaz para aliviar los síntomas esquizofrénicos tanto positivos como negativos.
En un tercio de los pacientes se apreció una mejoría clínicamente significativa en las primeras 6 semanas de tratamiento, cifra que aumentó hasta el 60% en los pacientes que continuaron el tratamiento durante 12 meses. La clozapina es único en el sentido de que no produce prácticamente ninguna reacción extrapiramidal importante, como la distonía aguda. Los efectos pseudoparkinsonianos y la acatisia son raros.

Posología y Formas de Administración:
La dosis debe ser ajustada individualmente. Debiéndose administrar a cada paciente la dosis mínima efectiva. El ajuste de la dosis está indicada en pacientes que reciben fármacos que interactúan con clozapina como son la benzodiacepinas o inhibidores de la recapturación de serotonina.
Se recomiendan las siguientes dosis para la administración oral.
Tratamiento inicial:
Es conveniente iniciar la administración de 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, puede aumentarse lentamente la dosis diaria incrementado de 25 ó 50 mg hasta alcanzar una dosis de 300 mg/ día en un plazo de dos o tres semanas. A partir de entonces, si fuera necesario, se podría aumentar más la dosis diaria mediante aumentos de 50 ó 100 mg dos veces a la semana o, mejor aún a intervalos semanales.
Uso en ancianos: Es recomendable iniciar el tratamiento particularmente con dosis bajas (2.5 mg como dosis única al primer día de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/ día.
Intervalo terapéutico de dosis:
En la mayoría de los pacientes se pude esperar una eficacia antipsicótica con 300-450 mg/ día repartidos en varias tomas.
Algunos pacientes pueden necesitar dosis hasta 600 mg/día. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis ingerida la hora de acostarse.
Dosis máxima:
Con el fin de obtener un beneficio terapéutico completo, algunos pacientes pueden necesitar dosis más altas, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes) p.ej. sin sobrepasar de los 100 mg por aumento) hasta 900 mg/ día, con dosis superiores a 450 mg/ día debe tenerse presente la posibilidad de que aumente la incidencia de reacciones adversas (sobre todo convulsiones).
Dosis de mantenimiento:
Después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminución progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mínimo. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser suficiente una única administración por la noche.
Final del tratamiento:
Si se tiene previsto terminar el tratamiento con clozapina, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un período de una o dos semanas. Si fuese necesaria una interrupción brusca (p.ej. debido a leucopenia), deberá observase cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los síntomas psicóticos.
Reanudación del tratamiento:
Cuando han transcurrido más de 2 días desde la última toma de clozapina, el tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico de forma rápida que en el tratamiento inicial. No obstante, en todo paciente que presentó un paro cardiaco o respirarorio con el tratamiento inicial (véanse "otras medidas de precaucion") y pudo posteriormente alcanzar dosis terapéutica, el reajuste de la dosis debe realizarse con extremo cuidado.
Cambio de un neuroléptico convencional o clásico a clozapina:
En general se recomienda no asociar clozapina con los neurolépticos clásico. Cuando deba iniciarse el tratamiento con clozapina en un pacientes que está recibiendo tratamiento neuroléptico oral, se recomienda suspender primero éste mediante disminución progresiva de la dosis durante un período de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas 24 h desde que el neuroléptico se retiró por completo, puede iniciarse el tratamiento con clozapina en la forma descrita anteriormente.

Efectos colaterales y secundarios:
Hematológicos:
El desarrollo de la granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con clozapina. Aún cuando suele ser reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis pude resultar en sepsis y ésta puede ser mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente el 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Debido a la necesidad de interrumpir inmediatamente la administración del fármaco para evitar el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es absolutamente imprescindible una vigilancia del recuento leucocitario.

Puede presentarse una lecuocitosis y/o esosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente clozapina puede causar trombocitopenia.
Sistema nervioso central:
Fatiga, somnolencia y sedación son los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y también suelen presentarse mareo o cefalea.
La clozapina puede producir alteraciones en el EEG, incluyendo la aparición de complejos punta-onda. Desciende el umbral de convulsión de forma dependiente de la dosis y puede inducir contractura mioclonica o crisis generalizadas. En este caso, debe disminuirse la dosis y si es necesario iniciar el tratamiento anticonvulsivante. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresión, y con los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción farmacocinética.
En raros casos clozapina puede causar confusión, inquietud, agitación y delirio. Pueden presentarse los síntomas extrapiramidales, pero son más leves y menos frecuentes que los observados con los neurolépticos clásicos.
Se han registrado rigidez, temblor y actasia, pero la distonía aguda no es un efecto secundario del tratamiento con clozapina. No se ha descrito ningún caso de disquinesia tardía directamente atribuible al tratamiento con clozapina por sí solo.
Se han descrito algunos casos aislados de síndrome neuroléptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y otros fármacos psicoactivos.
Sistema nervioso autónomo:
Se han descrito sequedad de boca, visión borrosa y trastornos de la regulación del sudor y de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario farmacológicamente inesperado, pero relativamente frecuente.
Sistema cardiovascular y aparato respiratorio:
Pueden presentarse taquicardia e hipotensión postural con o sin síncope, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Con menor frecuencia, pude aparecer también hipotensión.
En casos aislados se ha descrito un choque grave (véase "otras medidas de precaución" e "interacciones"). Pueden aparecer alteraciones ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis (con o sin eosinofilia), algunos de los cuales han sido fatales. En consecuencia los pacientes tratados con clozapina en quienes se desarrollen alteraciones cardiacas específicas, el diagnostico de miocarditis debe ser considerado y si esto se confirma, debe continuarse clozapina.
Aparato respiratorio:
En casos aislados con sin colapso circulatorio, la depresión respiratoria y el paro cardiaco se han presentado.
Raramente la broncoaspiración de alimentos ha ocurrido en paciente que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis.
Aparato gastrointestnal:
Puede presentarse una elevación transitoria de las enzimas hepáticas, hepatitis o ictericia colestásica. Muy raramente se pueden presentar hepatitis fulminante por necrosis. Si se presenta ictericia el tratamiento con clozapina debe descontinuarse.
Como un evento raro, el tratamiento con clozapina puede asociarse con disfagia, una posible causa de broncoaspiración.
Aparato genituirinario:
Se han descrito tanto incontinencia como retención urinaria y en casos aislados priapismo.
Diversos:
Pueden presentarse hipertermia de bajo grado, sobre todo durante las primera semanas del tratamiento. Se han descrito casos aislados de reacciones cutáneas.
En raras ocasiones se ha reportado hiperglicemia en pacientes en tratamiento con clozapina. Raramente se ha reportado incrementos en los valores de CPK.
En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable aumento de peso.
Es bien sabido que entre los pacientes psiquiátricos, reciban o no medicación antipsicótica convencional, se producen muertes súbitas inexplicables. Se han descrito casos aislados de este tipo de pacientes tratados con clozapina.

Farmacocinética:
La absorción digestiva luego de su administración por vía oral es rápida y completa (90%-95%) y no se modifica con la ingestión de alimentos. Su biodisponibilidad es del 50% -60% debido al primer paso hepático, tras el cual libera dos metabolitos principales de los cuales la desmetilclozapina es el terapéuticamente activo. El pico sérico plasmático se alcanza a las 2 horas (0,4 a 4,2 horas) en un régimen posológico de dos tomas diarias; tiene una elevada ligadura a las proteínas plasmáticas (90%) y su excreción es bifásica, con una vida media promedio de 12 horas. Sólo una mínima proporción del fármaco excretado está inalterada, ya que el 50% de la dosis administrada se elimina metabolizada por la orina y un 30% por las heces.

Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida a la clozapina o cualquiera de los componentes de la fórmula.
Antecedentes de idiosincrasia, de granulocitopenia o agranulocitosis. Alteraciones funcionales de la médula ósea. Epilepsia no controlada.
Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos.
Estado de choque y/o depresión del SNC de cualquier etiología. Alteraciones de la función renal o cardiaca.
La enfermedad hepática activa se encuentra asociada a vómito anorexia o enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.

Advertencias:
La clozapina puede provocar agranulocitosis. Su uso debe ser limitado a los pacientes esquizofrénicos que:
No respondan al tratamiento con neurolépticos clásicos o que no los toleren.
Tengan recuentos leucocitarios inicialmente normales ( > 3.500 leucocitos por mm3,, con diferencial normal).
Pacientes en quienes se puedan realizar recuentos leucocitarios periódicos (semanales durante las primeras 18 semanas y luego mensualmente como mínimo mientras continúe el tratamiento).
Los médicos prescriptores deberán cumplir plenamente con las medidas de seguridad requeridas.
En cada consulta al paciente que reciba
clozapina
se le debe recordar que se ponga en contacto inmediatamente con el médico tratante si comienza a desarrollarse cualquier tipo de infección. Se deberá prestar particular atención a los síntomas gripales, como fiebre, o dolor de garganta y de cualquier otro signo y/o síntoma de infección que pueda ser indicativo de neutropenia.

Precauciones:
Uso durante el embarazo y lactancia:
Debido a la asociación de clozapina con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son obligatorias. No debe utilizarse concomitantemente clozapina con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la médula ósea.
Además el uso concomitante con antipiscóticos de liberación prolongada deberá evitarse debido a la imposibilidad en remover estos medicamentos del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores por ejemplo granulocitopenia.
Pacientes con Historia Primaria de Alteraciones de médula ósea deberán ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deberá revisarse cuidadosamente por el hematólogo antes de iniciar el tratamiento con
clozapina.
Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia étnica benigna deben ser considerados especialmente y ser valorados previamente por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con
clozapina.
Cuenta leucocitaria y Monitoreo de Neutrófilos Absolutos: Antes de iniciar el tratamiento con
clozapina deberá realizarse la cuenta de células leucocitarias y cuenta diferencial durante los 10 días previos a iniciar el tratamiento con clozapina para asegurarse que solo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta absoluta de neutrófilos normal (CL mayor o igual a 3500/mm3y CAN mayor o igual a 2005/mm3) recibirán este medicamento. Después de iniciar el tratamiento con clozapina la CL y si es posible la CAN deberán ser monitoreadas semanalmente durante las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente a lo largo de todo el tratamiento y un mes después de la descontinuación de clozapina. En cada consulta médica, se recordará al paciente contactar con su médico tratante si se presentará alguna clase de infección, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro síntoma de resfriado. Se deberá realizar inmediatamente CL si se presentara cualquier síntoma o signo o si ocurriese alguna infección.
En el caso de CL baja/CAN: Durante las primeras 18 semanas de tratamiento con
clozapina, si la CL está entre 3500/mm3 y 3000 mm3 y/o si la CAN esta entre 2005mm3 y 1500/mm3; se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana. Después de las 18 semanas de tratamiento con clozapina, se deberán realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana si la CL está entre 3000/mm3
y 2500/mm3 y/o si la CAN está entre 1500/mm3 y 1000/mm3.
Además si durante el tratamiento con
clozapina
, la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deberá repetir la cuenta leuocitaria con diferencial. Si se define como una caída sustancial a la caída simple de 3000 mm3 o más de la CL o caídas acumuladas de 3000 mm3 o más en 3 semanas.
Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con
clozapina si la CL es menor a 3000/mm3 o la CAN es menor a 1500mm3 durante las primeras 18 semanas de tratamiento y si la CL es menor a 2500/mm3 o la CAN es menor de 1000/mm3después de las primeras 18 semanas de tratamiento con clozapina.
Se deberá realizar CL y cuenta diferencial diaria y los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente si se presentan síntomas de resfriado algún síntoma sugestivo e infección.
Además de la descontinuación de
clozapina, se requiere evaluación hematológica hasta la recuperación.
Si se ha retirado
clozapina y se presenta una caída en la CL debajo de 2005/mm3 y/o los granulocitos caen debajo de 1000/mm3 se requerirá manejo por hematólogo. Si es posible aislamiento hematológico y administración de GM-CSF (factor estimulante de granulocitos y macrófagos) deberá ser indicado. Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias se deberá descontinuar cuando la cuenta de neutrófilos hayan regresado a 1000/ mm3.
En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado
clozapina como resultado de diferencias en la CL, no se deberán reexponer a clozapina.
Se recomienda la confirmación de valores hematológicos realizando 2 cuentas sanguíneas en 2 días consecutivos, sin embargo,
clozapina deberá descontinuarse después de la primer cuenta sanguínea.
Interrupción de la terapia por razones no hematológicas. En pacientes que tomaron
clozapina
por más de 18 semanas y que interrumpieron su tratamiento por más de 3 días y menos de 4 semanas, se deberá monitorear la CL, y es posible la CAN semanalmente por 6 semanas más. Si no hay anormalidades hematológicas el monitoreo deberá ser a intervalos no mayores de 4 semanas o más si se requerirá monitoreo hematológico durante las siguientes 18 semanas de tratamiento.
Otras precauciones:
En pacientes en los que se presenta eosinofilia (ver efectos adversos hematológicos) se recomienda descontinuar el tratamiento con
clozapina si la cuenta de eosinófilos se encuentra por debajo de 1000/mm3.
En caso de presentarse trombocitopenia (ver efectos adversos hematológicos) se recomienda descontinuar el tratamiento con
clozapina si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50 000/mm3.
Durante el tratamiento con
clozapina puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope. Raramente (en alrededor de un caso por cada 3 000 pacientes) tratados con clozapina
puede presentarse un estado de choque, en ocasiones acompañado de paro cardiaco o respiratorio. Estas reacciones son más probables durante la fase de ajuste inicial, en asociación con aumentos rápidos de la dosis, en algunos casos aislados han aparecido incluso después de la primera dosis.
Los pacientes que inicial el tratamiento con
clozapina requieren una estrecha supervisión médica.
Debido a la capacidad de
clozapina para causar sedación y reducir el umbral de convulsión, deberán evitarse actividades tales como conducir vehículos o manejar maquinaria, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento.
En los pacientes con antecedentes de convulsiones, o con trastornos cardiovasculares, renales o hepáticos (nota: los trastornos hepáticos, renales o cardiovasculares grave son una contraindicación), el primer día debe administrarse una dosis inicial única de 12.5 mg, aumentando posteriormente la dosis en forma lenta y mediante pequeños aumentos.
Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes estables, pueden ser tratados con
clozapina pero requieren de monitoreo regular de las pruebas de funcionamiento hepático. En los pacientes que presentan durante el tratamiento con clozapina síntomas de una posible alteración hepática como son: náuseas, vómito y/o anorexia, se deben realizar inmediatamente pruebas de funcionamiento hepático. Si la elevación de los valores es clínicamente relevante o si se presenta ictericia, el tratamiento con clozapina debe descontinuarse. El medicamento puede administrarse nuevamente, sólo cuando las pruebas de funcionamiento hepático han regresado a sus valores normales. En estos casos, las pruebas de funcionamiento hepático deben ser monitoreadas estrechamente después de la administración del fármaco.
Dado que
clozapina posee actividad antiadrenérgica, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con hipertrofía prostática y/o glaucoma de ángulo cerrado.
Durante el tratamiento con
clozapina
los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura por arriba de 38°C, siendo esto más frecuente en el transcurso de las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es por lo general de bajo grado. En ocasiones puede asociarse con un aumento o descenso en la cifra de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser valorados detalladamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o la aparición de agranulocitosis.
En presencia de fiebre elevada, deberá plantearse la posibilidad de un síndrome neuroléptico maligno.
Uso en niños:
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis especialmente baja (una dosis única de 12.5 mg el primer día de tratamiento) y restringir los incrementos posteriores de la dosis de 25 mg /día.
Precauciones y relación con efecto de carcinogénesis, mutagénesis y sobre la fertilidad:

No se han reportado a la fecha.

Interacciones:
La clozapina no debe utilizarse simultáneamente con fármacos potencialmente mielosupresores, (véanse también "Medidas especiales de precaución").
La
clozapina
puede potenciar los efectos centrales del acohol, de inhibidores de la MAO y de los depresores del SNC, como los narcóticos, los antihistamínicos y benzodiazepinas.
Se aconseja especial precaución cuando se inicia el tratamiento con
clozapina en pacientes que reciben o han recibido recientemente una benzodiacepina o cualquier fármaco psicotrópico, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de choque, que en algunos casos puede llevar al paro cardiaco o respiratorio.
Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental la precaución a la hora de administrar de forma concomitante medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores de la respiración.
Dado que la clozapina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, la administración de
clozapina a un paciente que esté tomando otro fármaco que se une fuertemente a las proteínas ( p.ej. warfarina) puede producir un aumento en la concentraciones plasmáticas de éste, aumentando así el riesgo de reacciones adversas.
También a la inversa, pueden aparecer reacciones adversas por desplazamiento de la clozapina al administrar otros fármacos que se unen más fuertemente a las proteínas plasmáticas.
Debido a que la clozapina se une al citocromo P450 2D6 y parte del metabolismo es mediado a través de esta iso-enzima, la administración concomitante de drogas que poseen afinidad la misma enzima, la administración concomitante de drogas que poseen afinidad a la misma enzima, puede resultar en reducción o en incremento de los niveles plasmáticos de clozapina y/o del medicamento co-administrado.
La administración de cimetidina o eritromicina concomitantemente con altas dosis de
clozapina
se asoció un incremento en los niveles plasmáticos y la aparición de efectos adversos.
- Se han reportado niveles plasmáticos elevados de clozapina en pacientes que reciben el fármaco en combinación con fluvoxamina o inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o fluoxetina.
- La descontinuación de la administración concomitante de carbamazepina resultó en un incremento de los niveles plasmáticos de clozapina.
- El uso concomitante de difenilhidatoína se ha encontrado que produce reducción en los niveles plasmáticos de clozapina, reduciendo la eficacia de una dosis previamente útil de Leponex®.
- Con otras drogas que se unen al citocromo P450 2D6, tales como los antidepresivos, las fenotiacinas y los antiarrímicos del tipo Ic, no se han observado interacciones relevantes. Sin embargo es posible que los niveles plasmáticos de dichos medicamentos se eleven por la clozapina, por lo que sería apropiado usarlos a menores dosis que las prescritas habitualmente.
- Por otro lado, la administración concomitante de fluvoxamina se ha reportado que causa un incremento de 10 veces los niveles plasmáticos de clozapina.
- La administración concomitante de litio u otros fármacos psicoactivos pueden aumentar el riesgo de aparición de un síndrome neuroléptico maligno.
- Debido a su acción nor-adrenolítica, Leponex® puede reducir el efecto hipotensor de la nor-adrenalina o de otros agentes predominantemente alfa-adrenérgicos y revertir el efecto presor de la adrenalina.

Sobredosis:
Existe información de casos de sobredosis agudas intencionales o accidentales de clozapina, de los cuales se reporta una mortalidad del 12%. La mayoría de los decesos fueron asociados con insuficiencia cardiaca o neumonía por broncoaspiración, lo que ocurrió con dosis superiores a 2 000 mg. Existen reportes de pacientes que se recuperaron de sobredosis mayores a 10 000 mg.
Sin embargo en unos pocos individuos adultos, previamente expuestos a
clozapina
, la ingestión de dosis tan bajas como 400 mg han provocado estado comatosos amenazantes para la vida y en un caso fatal. En los pacientes niños y jóvenes, dosis de 50 y 100 mg resultaron en sedación severa o coma, sin que estos fueran fatales.
Signos y síntomas: Somnolencia, letargia, coma, arreflexia, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones, sialorrea, midriasis, visión borrosa, termolabilidad, hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardiacas, neumonía por aspiración, disnea y depresión o insuficiencia respiratoria.
Tratamiento:
Lavado gástrico y/o administración de carbón activado en un plazo de 6 h después de la ingesta del fármaco. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son muy eficaces. Tratamiento sintomático con monitorización de las funciones cardiacas, la respiratoria y del equilibrio electrolítico y ácido básico. Debe evitarse el uso de adrenalina en el tratamiento de la hipotensión por la posibilidad de un efecto "reversión de la adrenalina".
Es necesaria una supervisión médica estrecha durante 5 días como mínimo por la posibilidad de reacciones adversas tardías.

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