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Desvenlafaxina


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NOMBRE COMERCIAL:
Pristiq.

ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Antidepresivo Inhibidor de la Recaptación de Serotonina y de Noradrenalina (IRSN).

INDICACIONES:
Desvenlafaxina está indicada para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM) en adultos.

FARMACODINAMIA (Mecanismo de Acción):
Los estudios no clínicos han demostrado que desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Se cree que la eficacia clínica de desvenlafaxina está relacionada con la potenciación de estos neurotransmisores en el sistema nervioso central. Desvenlafaxina careció de afinidad significativa para receptores diversos, incluidos los receptores muscarínicos-colinérgicos, histaminérgicos H1 o a1-adrenérgicos in vitro. Se cree que la actividad farmacológica en estos receptores está asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros fármacos psicotrópicos. En el mismo ensayo integral del perfil de unión, desvenlafaxina también careció de afinidad significativa para varios canales de iones, incluidos los de calcio, cloruro, potasio y sodio y también careció de actividad inhibitoria de la monoamina oxidasa (MAO). Desvenlafaxina careció de actividad significativa en el ensayo in vitro del canal cardiaco de potasio (hERG). En modelos preclínicos con roedores, desvenlafaxina demostró actividad predictiva de acciones antidepresivas, ansiolíticas y termorreguladoras y propiedades analgésicas.

FARMACOCINÉTICA:
La farmacocinética de la dosis única de desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis en un rango de dosis de 100 a 600 mg/día. La vida media promedio terminal, t es de aproximadamente 11 horas. Con la dosis de una vez al día, se logran concentraciones plasmáticas estables a los cuatro o cinco días. En estado estable, la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil farmacocinético de la dosis única. La farmacocinética de desvenlafaxina se ha evaluado exhaustivamente en mujeres y varones. Existen diferencias mínimas con base en el sexo; a continuación se presentan los datos de todos los pacientes.
Absorción y distribución: Succinato de desvenlafaxina se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta del 80%. El tiempo promedio hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx.) es de alrededor de 7.5 horas tras la administración oral. El ABC y la Cmáx., de 6,747 ng·hora/ml y 376 ng/ml, respectivamente, se predijeron tras una dosis única de 100 mg.


  Farmacocinética
  Posología
  Efectos adversos
  Advertencias
  Precauciones
  Embarazo y lactancia
  Interacciones medicamentosas
  Contraindicaciones
  Sobredosificación

Efectos de los alimentos: Un estudio del efecto de los alimentos en relación con desvenlafaxina administrada a personas sanas bajo condiciones de ayuno y condiciones de alimentación (comida alta en grasas) indicó que la Cmáx., aumentaba alrededor de 16% en el estado alimentado, en tanto que las ABC eran similares. Esta diferencia no es clínicamente significativa, en consecuencia, desvenlafaxina puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos.
La unión a las proteínas plasmáticas de desvenlafaxina es baja (30%) y es independiente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución de desvenlafaxina en un estado estable tras la administración intravenosa es de 3.4 lt./kg, lo que indica distribución en compartimientos no vasculares.
Metabolismo y eliminación: Alrededor de 45% de desvenlafaxina se excreta sin cambio por la orina. Desvenlafaxina se excreta primordialmente metabolizada por conjugación (mediada por isoformas UGT, incluidas UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 y UGT2B17) y en menor grado a través del metabolismo oxidativo. Alrededor de 19% de la dosis administrada se excreta como el metabolito glucurónido y <5% como el metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina. CYP3A4 es la isoenzima predominante del citrocromo P450 que media el metabolismo oxidativo (N-demetilación) de desvenlafaxina.
Pacientes de edad avanzada: En un estudio en personas sanas a las que se les administró dosis de hasta 300 mg, se observó una disminución dependiente de la edad en la depuración de desvenlafaxina, que resultó en un incremento de 32% en Cmáx., y un aumento de 55% en los valores del ABC en personas mayores a 75 años de edad, en comparación con personas de 18 a 45 años de edad. No se requiere ajustar la dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar una posible reducción de la depuración renal de desvenlafaxina cuando se determine la dosis (ver Posología y Precauciones generales).
Pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores  de 18 años de edad. No está indicada para utilizarse en la población pediátrica.
Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de la desvenlafaxina 100 mg se estudió en personas con enfermedad renal leve (n=9), moderada (n=8), severa (n=7) y enfermedad renal terminal (ERT) que requerían diálisis (n=9) y en personas de control sanas (n=8), correspondientes a la edad. La eliminación se correlacionó significativamente con la depuración de creatinina. La depuración total del organismo se redujo en 29% en la insuficiencia renal leve, 39% en la moderada, 51% en la severa y 58% en ERT, en comparación con las personas sanas. Esta reducción en la depuración resultó en aumentos en ABCs de 42% en la leve (24 hr CrCl = 50 a 80 ml/min), 46% en la moderada (24 hr CrCl =30 a 50 ml/min), 108% en la severa (CrCl de 24 horas <30 ml/m) y 116% en personas con ERT. La vida media terminal (t½) se prolongó de 11.1 horas en las personas sanas a 13.5, 15.5, 17.6 y 22.8 horas en las personas con insuficiencia renal leve, moderada, severa y ERT, respectivamente. Se depuró menos de 5% del fármaco en el organismo durante un procedimiento de hemodiálisis estándar de cuatro horas. Por ello, no se deben administrar dosis complementarias a pacientes después de la diálisis. El ajuste de la dosis se recomienda en pacientes con insuficiencia renal significativa (ver Posología y Precauciones).
Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de la desvenlafaxina 100 mg se estudió en personas con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A, n=8), moderada (Child Pugh B, n=8) y severa (Child Pugh C, n= 8) y en personas sanas (n=12). El ABC promedio se incremento en alrededor de 31 y 35% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente, comparado con las personas sanas. Los valores promedio del ABC fueron comparables entre las personas con insuficiencia hepática leve y las personas sanas (<5% de diferencia).
La depuración sistémica (CL/F) disminuyó en alrededor de 20 y 36% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente, comparado con las personas sanas. Los valores promedio de CL/F fueron comparables entre las personas con insuficiencia hepática leve y las personas sanas (<5% de diferencia).
La t½ promedio cambió de alrededor de 10 horas en personas sanas y en personas con insuficiencia hepática leve a 13 y 14 horas en insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente (ver Posología).
Estudio exhaustivo de QTc: En un estudio exhaustivo de QTc con criterios determinados de modo prospectivo, en mujeres sanas, desvenlafaxina no causó prolongación de QT. Tampoco se observó ningún efecto sobre el intervalo QRS.

POSOLOGÍA (DOSIS) Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
Trastorno Depresivo Mayor: La dosis recomendada para desvenlafaxina es de 50 mg una vez al día, con o sin alimentos. En estudios clínicos, las dosis de 50 a 200 mg/día demostraron ser eficaces, si bien no se demostró ningún beneficio adicional con dosis mayores a 50 mg/día. Con base en el criterio clínico, si se indican incrementos individuales en la dosis en los pacientes, éstos deben ocurrir en forma gradual y a intervalos no menores a siete días. La dosis máxima no debe exceder los 200 mg/día.
Uso en pacientes con insuficiencia renal:
La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal severa (CrCl de 24 horas <30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 50 mg cada tercer día. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años. No está indicada para utilizarse en la población pediátrica.
Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar la posible reducción de la depuración renal de desvenlafaxina cuando se determina la dosis (ver Precauciones, Farmacocinética y Farmacodinamia).
Suspensión de desvenlafaxina: Se han reportado síntomas asociados con la suspensión de desvenlafaxina, otros IRSN e ISRS. Se deben monitorear estos síntomas en los pacientes cuando se suspende el tratamiento. Se recomienda, una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la reducción de la dosis o al suspenderse el tratamiento, se debe considerar restablecer la dosis prescrita con anterioridad. En lo sucesivo, el médico podrá continuar reduciendo la dosis, pero de modo más gradual (ver Precauciones y Efectos Adversos).

EFECTOS ADVERSOS: 
Las reacciones adversas de la siguiente tabla fueron reportadas por pacientes tratados con desvenlafaxina en todo el rango de la dosis estudiado (50 a 200 mg) durante estudios clínicos a corto y a largo plazo, previos a la comercialización. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana de tratamiento.
Las reacciones adversas se clasifican por aparatos y sistemas y se enumeran en orden descendente de frecuencia, mediante las siguientes definiciones:
La frecuencia esperada de las reacciones adversas se presenta en categorías de frecuencia CIOMS:
·      Muy común: ≥ 10.
·      Común: ≥ 1% y <10%.
·      No común: ≥ 0.1 % y <1%.
·      Rara: ≥0.01% y <0.1%.
·      Muy rara: <0.01%.

Aparato o sistema

Reacción adversa

Cardiovascular

Común

palpitaciones, taquicardia, aumento de la presión arterial

Oído y laberinto

Común

tinnitus

Ocular

Común

visión borrosa, midriasis

Gastrointestinal

Muy común

náusea, boca seca, constipación

Común

diarrea, vómito

Trastornos generales y estado del sitio de administración

Muy común

fatiga

Común

escalofríos, astenia, nerviosismo, irritabilidad

No común

síndrome de deprivación del fármaco

Sistema inmune

No común

hipersensibilidad

Metabolismo y nutrición

Común

disminución del apetito

Aparato musculoesquelético

Común

Rigidez musculoesquelética

Sistema nervioso

Muy común

Dolor de cabeza, mareos

Común

somnolencia, temblor, parestesia, disgeusia, trastornos de la atención

No común

síncope

Raro

crisis convulsivas, trastorno extrapiramidal

Psiquiatría

Muy común

insomnio

Común

ansiedad, sueños anormales, nerviosismo, disminución de la libido, anorgasmia, orgasmo anormal

No común

despersonalización, hipomanía

Riñón y vías urinarias

Común

disuria inicial

Raro

proteinuria

Sistema reproductor

Común

disfunción eréctil, retraso en la eyaculación, trastorno de la eyaculación, fallo de la eyaculación*

Sistema respiratorio

Común

bostezos

No común

epistaxis

Piel y mucosas

Muy común

hiperhidrosis

Común

erupción cutánea

Sistema vascular

Común

rubor o enrejecimiento facial

No común

hipotensión ortostática

Eventos adversos cardiacos isquémicos: En estudios clínicos, hubo reportes no comunes de eventos adversos cardiacos isquémicos, incluidos isquemia miocárdica, infarto de miocardio y oclusión coronaria que requirió de revascularización; estos pacientes tenían múltiples factores subyacentes de riesgo cardiaco. Un número mayor de pacientes presentó estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina, en comparación con placebo (ver Precauciones).
Síntomas de deprivación: Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de TDM a una tasa de ≥ 5% incluyen: mareo, náusea, cefalea, irritabilidad, diarrea, ansiedad, sueños anormales, fatiga e hiperhidrosis. En general, los síntomas de deprivación ocurrieron con mayor frecuencia con duraciones más prolongadas del tratamiento.
Reacciones adversas que provocaron la suspensión del tratamiento: Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión en por lo menos 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en estudios a corto plazo de hasta ocho semanas fueron: náusea (4%); mareo y vómito (2% cada uno); en el estudio a largo plazo, de hasta nueve meses, la más común fue vómito (2%).

ADVERTENCIAS:
Empeoramiento clínico de los síntomas depresivos, cambios inusuales en el comportamiento y tendencias suicidas: La desvenlafaxina es un IRSN (Inhibidor de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina), una clase de medicamentos que pueden usarse para tratar la depresión. Se debe monitorear adecuadamente y observar de cerca a todos los pacientes tratados con desvenlafaxina para determinar si se presenta empeoramiento clínico o tendencias suicidas. Se debe comunicar a los pacientes, sus familias y las personas encargadas de su atención, para que estén alertas ante la presencia de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, agravamiento de la depresión e ideas suicidas, en particular cuando se inicia el tratamiento o durante cualquier cambio de la dosis o del esquema de administración de la dosis. Se debe considerar el riesgo de intento de suicidio, y se debe proporcionar la cantidad más pequeña del fármaco (envase chico), de conformidad con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. El suicido constituye un riesgo conocido de depresión y de otro tipo de trastornos psiquiátricos que son fuertes factores de predicción de suicidio por sí mismos. Los análisis combinados de estudios a corto plazo controlados con placebo con medicamentos antidepresivos, (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicido en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de edad) con trastornos de depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores a 24 años; existió una reducción en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en los adultos de 65 años en adelante.
Manía/hipomanía: En estudios clínicos se reportó manía en 0.1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. La activación de la manía/hipomanía también se ha reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos. Al igual que con todos los antidepresivos, desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes personales o antecedentes familiares de manía o hipomanía (ver Efectos Adversos).
Síndrome serotonínico: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, se puede presentar el desarrollo de un síndrome serotonínico, potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante con otros fármacos serotoninérgicos (incluidos los ISRS e IRSN y triptanos) y con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluidos los IMAOs). Los síntomas del síndrome serotonínico pueden incluir cambios en el estado mental, (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación,) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náusea, vómito y diarrea) (ver Interacciones medicamentosas).
Si el tratamiento concomitante con desvenlafaxina y un ISRS, otro IRSN o un agonista del receptor 5-hidroxitriptamina (triptano) se justifica clínicamente, se recomienda la supervisión cuidadosa el paciente, en particular al inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis.
No se recomienda el uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (como complementos de triptófanos).
Glaucoma de ángulo estrecho: Se ha reportado midriasis en asociación con desvenlafaxina; por ello, se debe monitorear a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado) (ver Efectos Adversos).

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: No se ha determinado la seguridad de desvenlafaxina en el embarazo en humanos. Desvenlafaxina sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si se espera que los beneficios superen los posibles riesgos. Si se usa desvenlafaxina hasta el nacimiento o poco antes de éste, se deben considerar efectos por la suspensión en el recién nacido.
Se han reportado complicaciones, incluidas la necesidad de apoyo respiratorio, alimentación por sonda u hospitalización prolongada en neonatos expuestos a los IRSNs o ISRSs a fines del tercer trimestre. Dichas complicaciones pueden surgir inmediatamente después del parto.
Lactancia: Desvenlafaxina (O- desmetilvenlafaxina) se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias, se debe tomar la decisión cuando se amamanta a los lactantes, de continuar o no la alimentación al seno materno o de suspender el fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre. Sólo se debe administrar desvenlafaxina a madres en etapa de lactancia si los beneficios esperados superan los riesgos posibles.

PRECAUCIONES:
Coadminstración de fármacos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina: Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina, un medicamento usado para tratar el síndrome depresivo mayor, la ansiedad generalizada, ansiedad social y los trastornos de pánico. Los productos que contienen desvenlafaxina no deben usarse concomitantemente con productos que contengan venlafaxina.
Efectos sobre la presión arterial: Se observaron en los estudios clínicos incrementos en la presión arterial en algunos pacientes, particularmente a dosis altas. Se deberá controlar la hipertensión pre-existente antes del tratamiento con desvenlafaxina. Los pacientes con desvenlafaxina deberán monitorear regularmente su presión arterial. Con desvenlafaxina se han reportado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato. Los incrementos sostenidos en la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Para los pacientes que han experimentado incrementos sostenidos de la presión arterial mientras se les administra desvenlafaxina, se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación. Se deberá tener precaución en pacientes tratados con condiciones subyacentes que pudieran comprometerse por incrementos en la presión arterial ver Efectos adversos.
Cardiovascular/cerebrovascular: Se recomienda tener precaución cuando se administra desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de los lípidos. Se observaron aumentos en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca en estudios clínicos con desvenlafaxina. Desvenlafaxina no se ha evaluado de modo sistemático en pacientes con antecedentes recientes de infarto del miocardio, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, salvo por la enfermedad cerebrovascular, fueron excluidos de los estudios clínicos (ver Reacciones secundarias y adversas).
Lípidos séricos: Se observaron elevaciones séricas del colesterol total, colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y triglicéridos en ayuno, relacionadas con la dosis en los estudios clínicos. Los parámetros de lípidos séricos deben considerarse durante el tratamiento con desvenlafaxina (ver Reacciones secundarias y adversas).
Crisis convulsivas: Se reportaron casos de crisis convulsivas en estudios clínicos de desvenlafaxina previos a la comercialización. Desvenlafaxina no se ha evaluado de manera sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización.
Desvenlafaxina debe prescribirse con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo (ver Reacciones secundarias y adversas).
Efectos de la suspensión: Durante la comercialización de los IRSNs (Inhibidores de la Recaptura de la Serotonina y Norepinefrina) y de los ISRSs (Inhibidores selectivos de la Recaptura de Serotonina), se recibieron reportes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron cuando se suspendieron estos fármacos, en particular cuando se hizo de forma abrupta, incluidos los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, trastornos sensoriales (es decir, parestesias como sensaciones de choque eléctrico), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, inestabilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y crisis convulsivas. Si bien estos eventos son por lo general autolimitantes, ha existido reportes de síntomas severos de deprivación.
Se debe monitorear a los pacientes cuando suspenden el tratamiento con desvenlafaxina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis más que una interrupción abrupta, siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento, se deberá considerar restablecer la dosis antes prescrita (ver Dosis y Reacciones secundarias y adversas).
Sangrado anormal: Los fármacos que inhiben la captación de serotonina en las plaquetas pueden provocar anomalías en la agregación plaquetaria. Al igual que con otros agentes que inhiben la recaptura de serotonina, desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con predisposición al sangrado, incluyendo pacientes a los que se les administra anticoagulantes e inhibidores de plaquetas.
Hiponatremia: Se han descrito casos de hiponatremia y/o de Síndrome de la Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SSIHAD) con los IRSN e ISRS, por lo general en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluidos los pacientes de edad avanzada y pacientes que toman diuréticos (ver Reacciones secundarias y adversas).
Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia y la seguridad en pacientes menores de 18 años de edad.
Uso geriátrico: No se requiere ajuste de dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar una posible reducción en la depuración renal de desvenlafaxina al determinar la dosis (ver Dosis y Farmacocinética y farmacodinamia).
No se puede descartar una mayor sensibilidad a la desvenlafaxina en algunos pacientes de edad.
Trastorno depresivo mayor: De los 3,292 pacientes en los estudios clínicos previos a la comercialización con desvenlafaxina, 5% eran pacientes de 65 años de edad o mayores. No se observaron diferencias en general en la seguridad, ni la eficacia, entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, sin embargo; en los estudios a corto plazo controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica en pacientes ≥ 65 años de edad comparados con todos los pacientes tratados con desvenlafaxina.
Interferencia con el desempeño cognitivo y motor: Los resultados de un estudio clínico que evaluó los efectos de desvenlafaxina sobre el desempeño conductual en personas sanas no reveló alteraciones clínicamente significativas en el desempeño psicomotor, cognitivo, o en el comportamiento complejo. No obstante, en virtud de que un fármaco que actúa sobre el SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre la operación de maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta estar completamente seguros de que el tratamiento con desvenlafaxina no afecta de modo adverso su habilidad para realizar dichas actividades.
Dependencia física y psicológica: Aunque no se ha estudiado desvenlafaxina sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos con respecto a su potencial de abuso, no se ha observado ningún comportamiento de búsqueda del fármaco en los estudios clínicos.
Alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta el momento.
Carcinogenicidad: Succinato de desvenlafaxina administrado por alimentación forzada a ratones y ratas durante dos años no aumentó la incidencia de tumores en ninguno de los estudios.
Mutagenicidad: Desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana in vitro (Prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células CHO cultivadas, ni en un ensayo de micronúcleos de ratones in vivo, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratas. Asimismo, desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo in vitro de mutación de células mamíferas CHO y fue negativo en el ensayo de transformación de las células embrionarias in vitro BALB/c3T3 de ratones.
Trastornos de la fertilidad: Se observó reducción de la fertilidad en un estudio preclínico en el cual las ratas macho y  hembra recibieron succinato de desvenlafaxina. Este efecto se notó a dosis orales de aproximadamente 30 veces, con base en mg/kg y cinco veces la dosis máxima humana (DMRH) de 200 mg/día con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de nueve veces la DMRH con base en mg/kg y 1.5 veces la DMRH con base en mg/m2. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos.
Teratogenicidad: Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 30 veces, con base en mg/kg y hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 200 mg/día (con base en mg/kg2). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 23 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 200 mg/día, o 7 veces la DMRH (con base en mg/m2). No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 30 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 5 veces la DMRH (con base en mg/m2).
Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 30 veces, con base en mg/kg y 5 veces la DMRH de 200 mg/día (con base en mg/m2). El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con desvenlafaxina a una dosis 90 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 15 veces la DMRH (con base en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:  
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Se han reportado reacciones adversas, algunas de ellas serias, en pacientes que suspendieron recientemente un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) e iniciaron antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a desvenlafaxina (IRSNs e ISRSs) o que suspendieron su tratamiento con IRSN e ISRS poco antes de iniciar su tratamiento con un IMAO. El uso concomitante de desvenlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) está contraindicado (ver Advertencias especiales).
Sistema nervioso central (SNC)- agentes activos: El riesgo de usar desvenlafaxina en combinación con otros fármacos que actúan sobre el SNC no se ha evaluado de modo sistemático. En consecuencia, se recomienda tener precaución cuando se tome desvenlafaxina en combinación con otros agentes que actúan sobre el SNC.
Síndrome de serotonina: Al igual que con otros agentes serotonérgicos, puede ocurrir el síndrome de serotonina, un padecimiento potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema de neurotransmisores serotonérgicos (incluidos los triptanos, ISRSs otros IRSNs, litio, sibutramina, tramadol, o la hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con fármacos que  alteren el metabolismo de la serotonina (como IMAOs, incluido linezolid [un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo], ver Contraindicaciones) o con los precursores de la serotonina (como complementos de triptófano). Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autónoma, aberraciones neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales (ver Advertencias especiales).
Si el tratamiento concomitante de desvenlafaxina con un ISRS, un IRSN o un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (triptano) se justifica clínicamente, se aconseja una supervisión estrecha del paciente, en particular durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis. El uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de serotonina (como complementos de triptofano) no se recomienda (ver Advertencias especiales).
Etanol: Un estudio clínico demostró que desvenlafaxina no aumenta la alteración de las habilidades mentales y motoras causadas por el etanol. No obstante, al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten consumir alcohol mientras toman desvenlafaxina.
Potencial de que otros fármacos afecten a desvenlafaxina:
Inhibidores de CYP3A4: CYP3A4 tiene una participación mínima en la eliminación de desvenlafaxina. En un estudio clínico, ketoconazol (200 mg dos veces al día) aumentó la concentración del área bajo la curva contra tiempo (ABC) de desvenlafaxina (400 mg, dosis única) en casi 43%, una interacción débil y Cmáx., en casi 8%. El uso concomitante de desvenlafaxina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede resultar en una exposición más alta a desvenlafaxina.
Inhibidores de otras enzimas CYP: Con base en datos in vitro, no se espera que los fármacos que inhiben las isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 tengan un impacto significativo en el perfil farmacocinético de desvenlafaxina.
Potencial de que desvenlafaxina afecte a otros fármacos:
Fármacos metabolizados por CYP2D6: Los estudios clínicos han demostrado que desvenlafaxina no tiene un efecto clínico relevante en el  metabolismo del CYP2D& a una dosis de 100 mg diarios. Cuando se administró succinato de desvenlafaxina a una dosis de 100 mg diarios junto con una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato CYP2D6, el ABC de ésta aumentó aproximadamente en 17%. Cuando se administraron 400 mg, el ABC de desipramina aumentó en alrededor de 90%.
El uso concomitante de desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP2D6 puede resultar en concentraciones más altas de este fármaco.
Fármacos metabolizados por CYP3A4: Desvenlafaxina no inhibe ni induce in vitro, las isoenzimas CYP3A4. En un estudio clínico, desvenlafaxina (400 mg diarios) disminuyeron el ABC de midazolam (dosis única de 4 mg), un sustrato de CYP3A4, en aproximadamente 31%. El uso concomitante de desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP3A4 puede resultar en exposiciones más bajas a ese fármaco.
Fármacos metabolizados por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19: Desvenlafaxina no inhibe in vitro las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19 y no se esperaría que afecte la farmacocinética de los fármacos que son metabolizados por esas isoenzimas CYP.
Transportador de la glicoproteína P: Desvenlafaxina in vitro no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de la glicoproteína P.
Terapia electroconvulsiva: No existen datos clínicos que establezcan los riesgos y/o los beneficios de la terapia electroconvulsiva combinada con desvenlafaxina para el tratamiento del TDM.

CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad al succinato de desvenlafaxina, clorhidrato de desvenlafaxina o a cualquier excipiente de la formulación de desvenlafaxina.
Desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptura tanto de norepinefrina como de serotonina. El succinato de desvenlafaxina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoamina oxidasa  (IMAO), ni dentro de los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Con base en la vida media del succinato de desvenlafaxina, se deben dejar transcurrir por lo menos siete días después de suspender el succinato de desvenlafaxina antes de iniciar la administración de un IMAO.

SOBREDOSIFICACIÓN:
La experiencia clínica de sobredosis con succinato de desvenlafaxina en humanos es limitada.
Entre los pacientes incluidos en los estudios del trastorno depresivo mayor previos a la comercialización de succinato de desvenlafaxina, hubo cuatro adultos que ingirieron dosis mayores a 800 mg de succinato de desvenlafaxina (4,000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1,800 y 5,200 mg [en combinación con otros fármacos]): todos los pacientes se recuperaron. Además el hijo de 11 meses de edad de un paciente que ingirió de manera accidental 600 mg de succinato de desvenlafaxina, fue tratado y se recuperó.
No se conocen antídotos específicos para desvenlafaxina. La inducción de la emesis no se recomienda. Debido al volumen moderado de la distribución de este fármaco, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean de ayuda.
El tratamiento deberá consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis con un ISRS/IRSN. Asegurar vías áreas, oxigenación y ventilación adecuadas. Monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales. Asimismo, se recomiendan medidas generales de soporte y sintomáticas. El lavado gástrico con una sonda orogástrica de orificio grande, con protección adecuada de las vías aéreas, si es necesario podría estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.




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