Posología y Formas de Administración:
La dosis inicial recomendada es de 5 mg administrados una vez al día,
por la noche, justo antes de acostarse y puede ingerirse con o sin
alimentos. Esta dosis se mantendrá por lo menos durante un mes, a fin de
poder alcanzar las concentraciones del estado estacionario y evaluar los
primeros indicios de respuesta clínica al tratamiento. Una vez
transcurrido este período la dosis podrá aumentarse a 10 mg diarios en
una única toma, siendo esta cantidad la dosis máxima recomendada. No se
han realizado estudios con dosis superiores a 10 mg diarios.
Se ha detectado una disminución del efecto beneficioso del Donepezilo
con la discontinuación del tratamiento. No existe información disponible
sobre la aparición de efecto rebote con la discontinuación brusca del
tratamiento.
Reacciones Adversas:
Las reacciones adversas registradas en por lo menos el 2 % de los
pacientes que recibieron Donepezilo en estudios clínicos controlados y
cuyo índice de frecuencia fue superior al de los pacientes asignados a
los grupos con placebo fueron:
Generales: cefalea, dolor, fatiga.
Aparato cardiovascular: síncope.
Aparato digestivo: náuseas, diarrea, vómitos, anorexia.
Sistema hemolinfático: equimosis.
Metabolismo y nutrición: pérdida de peso.
Sistema osteoarticular: calambres musculares, artritis.
Sistema nervioso: insomnio, mareos, depresión, sueños
anormales, somnolencia.
Sistema urogenital: micción frecuente.
Las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia y que
condujeron a la discontinuación del tratamiento fueron: náuseas, diarrea
y vómitos.
Otras reacciones adversas comunicadas a partir de diversos ensayos
clínicos se enumeran a continuación. Las mismas no tienen necesariamente
relación con el tratamiento con Donepezilo y en la mayoría de los casos
fueron observadas con frecuencia similar en pacientes tratados con
placebo en estudios controlados. Las reacciones fueron clasificadas
según aparato o sistema y se ubicaron teniendo en cuenta la frecuencia
de aparición (reacciones adversas frecuentes: aquellas que ocurren en
por lo menos 1/100 pacientes; reacciones adversas infrecuentes: aquellas
que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes).
Cuerpo en general: frecuentes: gripe, dolor pectoral,
dolor de dientes. Infrecuentes: fiebre, edema facial, edema
periorbitario, hernia hiatal, abscesos, celulitis, escalofríos,
sensación de frío generalizado, sensación de embotamiento y astenia.
Aparato cardiovascular: frecuentes: hipertensión,
vasodilatación, fibrilación atrial, sofocaciones, hipotensión.
Infrecuentes: angina de pecho, hipotensión postural, infarto de
miocardio, bloqueo AV (primer grado), insuficiencia cardíaca congestiva,
arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica, taquicardia
supraventricular, trombosis venosa profunda.
Aparato digestivo: frecuentes: incontinencia fecal,
sangrado gastrointestinal, hinchazón, dolor epigástrico.
Infrecuentes: eructos, gingivitis, aumento del apetito,
flatulencia, abscesos periodontales, colelitiasis, diverticulitis,
hipersalivación, sequedad bucal, gastritis, colon irritable, edema
lingual, malestar epigástrico, gastroenteritis, aumento de las
transaminasas, hemorroides, íleo, aumento de sed, ictericia, melena,
polidipsia, úlcera duodenal, úlcera gástrica.
Sistema endócrino: infrecuentes: diabetes mellitus,
bocio.
Sistema hemático y linfático: infrecuentes: anemia,
trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, eritrocitopenia.
Desórdenes metabólicos y nutricionales: frecuentes:
deshidratación. Infrecuentes: gota, hipokalemia, aumento de la
creatinquinasa, hiperglucemia, aumento de peso, aumento de la
lactatodeshidrogenasa.
Sistema musculoesquelético: frecuentes: fracturas óseas.
Infrecuentes: debilidad muscular, fasciculación muscular.
Sistema nervioso: frecuentes: delirios, temblores,
irritabilidad, parestesias, agresión, vértigo, ataxia, aumento de la
libido, agitación, llanto anormal, nerviosismo, afasia.
Infrecuentes: accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal,
ataque isquémico pasajero, hiperemocionalidad, neuralgia, sensación de
frío (localizado), espasmo muscular, disforia, anormalidad motora,
hipertonía, hipoquinesia, neurodermatitis, hipostesia localizada,
paranoia, disartria, disfasia, hostilidad, disminución de la libido,
melancolía, pérdida emocional, nistagmo, inquietud.
Sistema respiratorio: frecuentes: disnea, dolor de
garganta, bronquitis. Infrecuentes: epistaxis, goteo post
nasal, neumonía, hiperventilación, congestión pulmonar, respiración
sibilante, hipoxia, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea del
sueño, ronquidos.
Piel y anexos: frecuentes: prurito, diaforesis,
urticaria. Infrecuentes: dermatitis, eritema, decoloración de
la piel, hiperqueratosis, alopecía, dermatitis fúngica, herpes Zoster,
hirsutismo, estrías, sudores nocturnos, úlcera de piel.
Sentidos especiales: frecuentes: cataratas, irritación
de ojos, visión borrosa. Infrecuentes: sequedad de la
conjuntiva, glaucoma, otalgia, tinnitus, blefaritis, disminución de la
audición, hemorragia retinal, otitis externa, otitis media, disgeusia,
hemorragia conjuntival, zumbido de oídos, malestar motor, moscas
volantes.
Sistema urogenital: frecuentes: incontinencia urinaria,
nicturia. Infrecuentes: disuria, hematuria, urgencia urinaria,
metrorragia, cistitis, enuresis, hipertrofia de próstata, pielonefritis,
imposibilidad para vaciar la vejiga, fibroadenosis mamaria, mamas
fibroquísticas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.
Farmacocinética:
El Donepezilo tiene una buena absorción luego de su administración
por vía oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas pico entre
las 3 a 4 horas posteriores a su ingesta. Tanto el porcentaje como la
extensión de la absorción no resultaron afectados por factores tales
como la ingesta de alimentos en forma conjunta o el momento de la
administración (toma matutina versus toma vespertina). La vida media de
eliminación es de 70 horas, alcanzándose el estado estacionario
aproximadamente a las 3 semanas de iniciado el tratamiento.
El Donepezilo presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (96%),
ligándose principalmente a albúmina y a alfa1-glicoproteínas ácidas.
La droga es metabolizada por el sistema de citocromo P450
(principalmente por las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4) y sufre
posteriormente glucuronidación. Se excreta en orina tanto en forma
intacta como en forma de metabolitos (dos de los cuales se sabe son
farmacológicamente activos). La tasa de metabolismo del Donepezilo es
lenta y parece no ser saturable. El Donepezilo y sus metabolitos no
inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la
digoxina en el ser humano. Por otra parte, el metabolismo del Donepezilo
no fue afectado por la administración en forma conjunta de digoxina o
cimetidina.
Las concentraciones plasmáticas de Donepezilo monitoreadas en pacientes
ancianos con enfermedad de Alzheimer, resultaron comparables a las
detectadas en voluntarios jóvenes sanos.
La depuración del Donepezilo no resultó afectada por variables tales
como sexo y/o raza.
La enfermedad renal moderada a severa no afecta la depuración del
Donepezilo, no siendo necesario por lo tanto realizar ajuste de dosis.
En pacientes con enfermedad hepática moderada, la depuración del
Donepezilo disminuyó en un 20%. Debido a que esta disminución no es
significativa, no se requiere ajuste de dosis.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad conocida al
Donepezilo o a los derivados de la
piperidina. Embarazo y lactancia.
Advertencias:
Aparato cardiovascular: los inhibidores de la
colinesterasa pueden producir efectos de tipo vagotónico sobre la
frecuencia cardíaca (bradicardia), como consecuencia de su acción
farmacológica. Esta advertencia resulta de particular importancia en
pacientes con enfermedad del nódulo sinusal u otros trastornos de la
conducción cardíaca supraventricular. Se han comunicado episodios
sincopales asociados al uso del Donepezilo.
Aparato digestivo: los inhibidores de la colinesterasa
podrían incrementar la secreción de ácido gástrico debido a un aumento
en la actividad colinérgica. Por lo tanto, los pacientes con síntomas de
sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente aquellos con
antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben
antiinflamatorios no esteroides (AINEs), deberán controlarse en forma
cuidadosa.
Sin embargo, los estudios clínicos con Donepezilo no demuestran, en
relación al placebo, incrementos en la incidencia de úlcera péptica o de
sangrado gastrointestinal.
Aparato genitourinario: como consecuencia de su acción
farmacológica, el Donepezilo podría causar obstrucción de la vejiga,
hecho no observado en los diferentes ensayos clínicos.
Sistema nervioso: convulsiones: la información
disponible sugiere que las drogas colinomiméticas tendrían algún
potencial para inducir convulsiones generalizadas. Sin embargo, es
necesario considerar que los ataques de este tipo pueden ser una
manifestación de la enfermedad de Alzheimer.
Aparato respiratorio: debido al aumento de la actividad
colinérgica, los inhibidores de la colinesterasa deben indicarse con
precaución a pacientes con historia de asma o enfermedad pulmonar
obstructiva.
Anestesia: debido a que el Donepezilo es un inhibidor de
la colinesterasa, es probable que aumente la relajación muscular de tipo
succinilcolina durante la anestesia.
Precauciones:
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:
Los estudios de carcinogénesis del Donepezilo no han sido completados.
La droga no ha mostrado potencial mutagénico ni clastogénico en
diferentes ensayos. Si, se han observado algunos efectos clastogénicos
en el ensayo de aberración cromosómica en cultivos de células de pulmón
de hámster chino.
En estudios de fertilidad en ratas, el Donepezilo no tuvo efecto sobre
la misma a dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis
humana recomendada sobre la base de mg/m2).
Embarazo: categoría C
Los estudios teratogénicos realizados en animales no revelaron ninguna
evidencia de potencial teratogénico del Donepezilo. Sin embargo, en un
estudio en el cual se administraron a ratas embarazadas dosis de hasta
10 mg/kg/día de Donepezilo (aproximadamente 8 veces la dosis máxima
humana recomendada sobre la base de mg/m2) a partir del día 17 de
gestación hasta el día 20 de postparto, hubo un leve incremento de la
depresión en el nacimiento y una leve disminución en la supervivencia de
la cría hasta el día 4 de postparto a esta dosis. La siguiente dosis
evaluada fue menor (3 mg/kg/día).
No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas.
El Donepezilo debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio
potencial justifica el riesgo posible sobre el feto.
Lactancia:
No se conoce si el Donepezilo se excreta en la leche humana por lo que
no debe indicarse en madres que amamantan.
Uso en niños:
No existen ensayos adecuados y bien controlados que muestren la
seguridad y eficacia del Donepezilo en esta población. Por lo tanto no
se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.
Edad:
Las concentraciones plasmáticas medias de Donepezilo tomadas durante el
control terapéutico de la droga de pacientes ancianos con enfermedad de
Alzheimer son comparables con aquellas observadas en jóvenes sanos.
Interacciones
con otros fármacos:
Efectos del Donepezilo sobre el metabolismo de otras drogas:
Estudios in vitro demostraron un bajo porcentaje de unión a las
enzimas del citocromo P450 (KI media de aproximadamente 50-130 mM) y
dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas del Donepezilo (164
nM) existe una escasa probabilidad de interferencia. Los ensayos
clínicos in vivo no han investigado el efecto del Donepezilo
sobre el clearance de diferentes drogas metabolizadas por las isoenzimas
CYP3A4 (terfenadina, cisaprida) o por CYP2D6 (imipramina).
Se desconoce si el Donepezilo presenta un potencial de inducción
enzimática.
Efectos de otras drogas sobre el metabolismo del Donepezilo:
Estudios realizados in vitro indican que el ketoconazol y la
quinidina (inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6, respectivamente) inhiben el
metabolismo del Donepezilo. Se desconoce si este efecto también se
produce in vivo.
Se postula que las drogas inductoras enzimáticas del CYP3A4 y CYP2D6 (fenitoína,
carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) aumentarían el
porcentaje de eliminación del Donepezilo, aunque se desconoce la
repercusión clínica de este hecho.
Uso con drogas colinomiméticas:
Cuando los inhibidores de la colinesterasa se administran junto con
succinilcolina, drogas bloqueantes neuromusculares similares o agonistas
colinérgicos tales como el betanecol, es de esperar un efecto de tipo
sinérgico.
Uso con drogas anticolinérgicas:
Los inhibidores de la colinesterasa presentan el potencial de interferir
con la actividad de fármacos anticolinérgicos.
Sobredosis:
Debido a los efectos colinomiméticos del
Donepezilo, los cuadros de
sobredosis suelen presentarse como una crisis colinérgica caracterizada
por náuseas severas, vómitos, hipersalivación, sudoración, bradicardia,
hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. También
puede haber un aumento de la debilidad muscular que, en caso de
involucrar a los músculos respiratorios, puede resultar en la muerte del
paciente.
Debido a que las estrategias para el manejo de la sobredosificación
cambian continuamente, es aconsejable contactarse con un Centro de
Toxicología a fin de determinar las últimas recomendaciones en el manejo
de sobredosis de cualquier droga.
Como en cualquier caso de sobredosis, se implementarán medidas generales
de soporte. Pueden utilizarse como antídotos, anticolinérgicos
terciarios tales como la atropina. Las recomendaciones son administrar
una dosis inicial de 1 a 2 mg IV con dosis subsiguientes basadas en la
respuesta clínica. Fueron informadas respuestas atípicas en la presión
arterial y en la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando
fueron coadministrados con anticolinérgicos cuaternarios tales como
glicopirrolato. Se desconoce si el Donepezilo y/o sus metabolitos pueden
ser eliminados por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal,
hemofiltración).
Los signos de toxicidad detectados en animales en relación con las dosis
incluyeron movimiento espontáneo reducido, posición prono, alteración de
la marcha, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria,
hipersalivación, miosis, temblores, fasciculación y descenso de la
temperatura corporal.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más
cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.
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