|
Debido a que la dosificación de divalproato se titula en forma creciente, las
concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas
(ver Precauciones).
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en
pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte
posibilidad de precipitar un estado de mal epiléptico con la consiguiente
hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias).
Conversión de la terapia
con ácido valproico a la de Divalproato de sodio:
En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico, el tratamiento con
Divalproato de sodio deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de
administración. Una vez estabilizado el paciente con divalproato de sodio, podrá
elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes
seleccionados.
Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas
divididas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta
alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o
el rango deseado de concentraciones plasmáticas.
En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, se dosificó a los
pacientes hasta alcanzar una respuesta clínica con una concentración plasmática
mínima de entre 50 y 125 mg/ml. Las concentraciones máximas generalmente se
alcanzaron dentro de los 14 días.
La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No existe ninguna evidencia disponible de estudios controlados que brinde una
guía al médico tratante respecto del tratamiento más prolongado de un paciente
que mejora de un episodio maníaco agudo durante la terapéutica con divalproato.
Mientras que generalmente se concuerda que lo deseable es un tratamiento
farmacológico que se extienda más allá de haber logrado una respuesta inicial,
tanto para el mantenimiento de dicha respuesta, como para la prevención de
nuevos episodios, no existen datos obtenidos sistemáticamente que avalen los
beneficios de divalproato con la prolongación del tratamiento. A pesar de que no
existen datos que se refieran específicamente al tratamiento prolongado de la
manía con divalproato, la seguridad del tratamiento a largo plazo con
Divalproato de sodio está avalada por datos extraídos del análisis de los
registros de aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato por más de 3
meses.
Migraña: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día.
Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1 g/día. Los
estudios clínicos no presentaros evidencia de que mayores dosis produjeran mayor
eficacia.
Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, el
divalproato deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de
quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre
este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios
terapéuticos potenciales de la droga (ver Advertencias - Embarazo - Precauciones
- Información para el paciente).
Recomendaciones posológicas generales:
Posología en pacientes geriátricos:
Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a
una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá
reducirse la dosis inicial en estos pacientes. LA DOSIFICACIÓN DEBERÁ IR
AUMENTÁNDOSE MÁS PAULATINAMENTE, CON MONITOREO PERIÓDICO DE LA INGESTA
NUTRICIONAL E HÍDRICA, DESHIDRATACIÓN, SOMNOLENCIA Y OTROS EPISODIOS ADVERSOS.
DEBERÁ CONSIDERARSE LA REDUCCIÓN DE LA DOSIS O LA SUSPENSIÓN DE VALPROATO EN
PACIENTES CON INGESTA DEFICIENTE DE LÍQUIDOS O ALIMENTOS Y EN PACIENTES CON
EXCESIVA SOMNOLENCIA. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base
a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (véase Advertencias).
Episodios adversos dosis-dependiente:
La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas
hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con
concentraciones totales de valproato ³ 110
mcg/ml en mujeres o ³ 135 mcg/ml en hombres (véase Precauciones).
Se deberá evaluar el beneficio del mayor efecto terapéutico con dosis más altas
frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal:
Los pacientes que sufren de
irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con la
comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.
Farmacodinamia:
El divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal.
Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción
terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a
concentraciones cerebrales aumentadas de ácido
g
-aminobutírico (GABA).
Farmacocinética:
Absorción / Biodisponibilidad:
Dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio y cápsulas
conteniendo ácido valproico administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión
valproato. Debido a la cubierta entérica del comprimido de divalproato de
sodio, después de la administración oral la absorción se ve demorada en 1 hora.
El comprimido de
divalproato de sodio recubierto puede reducir la incidencia del efecto gastrointestinal
irritativo del valproato en comparación con las cápsulas de ácido valproico.
Si bien el
índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada
(líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (por ej. en ayunas o posprandial) y
el método de administración (por ej. sea que el contenido de la cápsula se espolvoree
sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia
clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para
el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que
existan diferencias importantes en la Tmax y Cmax entre los diferentes fármacos que
contienen valproato. Por ej., en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación
influyó más sobre el índice de absorción del comprimido (aumento en la Tmax de 4 a 8
hs) que sobre el de las cápsulas sprinkle (aumento en la Tmax d e 3,3 a 4,8 hs).
Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación
en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y
la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como
anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes
posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en
los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad
sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de
las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones
plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes
desde el punto de vista clínico. Se desconoce si el índice de absorción afecta o no la
eficacia del valproato como antimaníaco o antimigrañoso.
La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el
reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no
deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos. Sin
embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de
medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo
del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.
Distribución: La unión del valproato a las proteínas
plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor
del 10% a 40 m g/ml hasta el 18,5% a 130 m
g/ml. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en
pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de
otras drogas (por ej. aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas
drogas que se unen a las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina y warfarina) (ver
Interacciones Medicamentosas). Las concentraciones de valproato en el líquido
cefalorraquídeo so aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10%
de la concentración total).
Metabolismo: El valproato es metabolizado casi en su
totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de
una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía
metabólica principal es la b-oxidación en las mitocondrias,
lo que generalmente representa mas del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de
la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis
administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración total do valproato es no lineal, la
concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor
grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La
cinética de la droga no unida es lineal.
Eliminación: La eliminación del divalproato de sodio y
sus metabolitos se produce principalmente en la orina, con pequeñas cantidades en las
heces y en el aire exhalado. Muy poca droga madre sin metabolizar se excreta en la orina.
El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de
0,56 l/h /1,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente.
El clearance plasmático medio y el volumen do distribución del valproato libre son de
4,6 l/h/1,73 m2 y de 92 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio
del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración
oral de 250 a 1000 mg.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que
afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ej., los pacientes que
reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fonitoína y
fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el
clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo do las concentraciones
antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.
Poblaciones Especiales:
Neonatos: Dentro de los primeros dos meses do vida, los niños presentan una
capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los
niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo
demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos
comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en
parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio,
la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en
comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
Niños: Los pacientes pediátricos (por ej. entre 3 meses y 10
años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, ml/min/kg), que
los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos
similares a los de los adultos.
Ancianos: La capacidad de los pacientes añosos (rango etáreo: 68 a 89 años) para
eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos
jóvenes (entre 22 y 26). El clearance intrínseco está reducido en un 39% la fracción
libre está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación
inicial en los ancianos.
Sexo: No existen diferencias en el clearance de las fracciones libres, ajustado
según el área de superficie corporal entre hombres y mujeres (4,8 ± 0,17 y 4,7 ± 0,07 l/h por 1,73 m2
respectiva mente).
Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido
estudiados.
Hepatopatía:
(Ver Contraindicaciones y Advertencias) La
enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el
clearance del valproato libre disminuyó en un 50% en 7 pacientes con cirrosis y en un 16%
en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 sujetos sanos. En dicho estudio,
la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también
está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libros
(aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las
concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser
muy elevadas en pacientes con hepatopatía, mientras que las concentraciones totales
pueden parecer normales.
Nefropatías:
Se ha informado de una ligera reducción
(27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance
de creatinina < 10 ml/mm); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las
concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario
ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo
que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas.
Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico:
La relación
entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor
contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a las
proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la
concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable. Por ejemplo,
debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la
concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 m g/ml hasta 18,5% a 130 m g/ml. En los
ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y
renal; las fracciones libres son más elevadas de lo previsto.
Epilepsia:
Comúnmente, se considera que el rango
terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 m g/ml de valproato
total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones
plasmáticas menores o mayores.
Manía:
En estudios clínicos controlados con placebo en
manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta alcanzar la respuesta clínica con
concentraciones plasmáticas mínimas de entre 50 y 125 m g/ml.
Farmacología Animal:
La potencia antiepiléptica y el índice
terapéutico (relación entre la dosis tóxica media y la dosis efectiva media) del
valproato sobre las crisis convulsivas máximas y mínimas provocadas por electroshock y
pentilenotetrazol en ratones se encuentran dentro del rango informado respecto de otros
antiepilépticos clínicamente efectivos.
A dosis de 100 a 200 mg/kg administradas por vía i.p. a ratas, el valproato aumentó el
número de respuestas condicionadas de evitación, indicación de haberse tranquilizado.
Una dosis de 500 mg/kg i.p. inhibió las respuestas condicionadas en peces, ratones y
ratas. Otra investigación no pudo demostrar actividad tranquilizante en ratas y ratones.
Se estudiaron los efectos de la droga sobre el funcionamiento neurológico en ratas.
La administraci6n do 400 mg/kg de valproato por vía i.p. interfirió con la coordinación
de los miembros posteriores en la ejecución de actividades motoras aprendidas.
El valproato no afecta, o lo hace en forma mínima, al sistema nervioso autónomo. La
respiración y la temperatura corporal no se ven marcadamente afectadas. El divalproato de
sodio no ejerce efectos significativos cardiovasculares, sobre el músculo liso o renales.
Tampoco posee actividad antiinflamatoria, analgésica ni antihistamínica.
Toxicología:
Se ha determinado la toxicidad aguda del
valproato en ratones, hamsters, ratas, cobayos. conejos, gatos y perros. La DL50 oral
parece ser similar en los animales adultos de todas las especies estudiadas y normalmente
osciló entre 1.000 y 2.000 mg/kg.
Se realizaron estudios de toxicidad subaguda oral de 1 y 3 meses de duración en ratas y
de 3 meses de duración en perros. En todos ellos, los efectos tóxicos asociados con la
dosis incluyeron depresión del SNC, menor consumo de alimentos, crecimiento disminuido y
muertes. Los cambios patológicos observados en todos los estudios fueron atrofia
testicular y depleción de linfocitos del tejido linfoide a dosis > 400 mg/kg en ratas
y > 240 mg/kg en perros. Las ratas también presentaron leucopenia y pesos tímicos
disminuidos dosis-dependientes. La dosis "sin efecto tóxico" del
valproato en ambos estudios fue de 270 mg/kg/día en ratas y de 150 mg/kg/día en perros.
Se llevaron a cabo estudios de toxicidad crónica de 6 y 18 meses de duración en ratas.
En los estudios a 6 meses, no se observaron signos de toxicidad con dosis de hasta 393
mg/kg/día por vía oral en machos y de hasta 480 mg/kg/día en hembras. Los únicos
signos de toxicidad observados en el estudio de 18 meses fueron disminución en el
crecimiento y/o en el consumo de alimentos de aproximadamente 10 a 15% en los machos que
357 mg/kg/día y en las hembras que recibieron 460 mg/kg/día. La dosis "sin efecto
tóxico" de valproato en los estudios de 18 meses fue de 175 mg/kg/día en machos y
de 234 mg/kg/día en hembras.
Se trataron perros con cápsulas de ácido valproico por vía oral durante 6 ó 12 meses.
En el estudio a 6 meses, se observó depresión del SNC, cambios testiculares y depleción
de linfocitos del tejido linfoide a 300 mg/kg/día.. En el estudio a 12 meses, se
observaron cambios testiculares tanto a la dosis de 173 mg/kg/día como a la de 300
mg/kg/día. También se observó depresión del SNC a la dosis de 300 mg/kg/día La
dosis "sin efecto tóxico" en el estudio a 6 meses en perros fue de 173
mg/kg/día y en el de 12 meses fue de 104 mg/kg/día. En los estudios de irritación
gastrointestinal aguda en ratas, las dosis de 651 ó 1000 mg/kg/día de ácido valproico
sin diluir administrado por gavage produjo ulceración. Dosis de 403 y 750 mg/kg de una
solución acuosa de valproato de sodio no fueron ulcerógenas. Ni la incidencia ni la
severidad de los efectos del valproato sobre la mucosa gástrica fueron tan importantes
como las producidas por 30 mg/kg de indometacina, que actuó como control positivo.
Estudios clínicos:
Epilepsia: Se han revisado los datos clínicos de 88 estudios que incluyeron
aproximadamente 4.000 pacientes. La mayoría de los pacientes recibió valproato debido a
que la medicación anterior no había sido completada exitosamente. Se empleó un amplio
rango posológico; menos del 15% de los pacientes recibió valproato como único agente
antiepiléptico durante el período de tratamiento. En casi todos los casos, los
resultados se basaron en comparaciones con fracasos anteriores para controlar las crisis
epilépticas. La Tabla 1 muestra un resumen de los resultados.
Tabla1: Respuesta por tipo de crisis epiléptica
|
RESPUESTA POR TIPO DE CRISIS EPILÉPTICA
|
|
Tipo de Crisis
|
Cantidad Pacientes
|
Sin Crisis
|
Marcada Mejoría
|
Mejoría
|
Sin Cambios
|
Agrava-
miento
|
|
Ausencia
|
798
|
51%*
|
16%*
|
19%*
|
12%*
|
2%*
|
|
Gran Mal
|
630
|
27%
|
16%
|
31%
|
22%
|
4%
|
|
Gran Mal +
Ausencia
|
213
|
34%
|
11%
|
30%
|
23%
|
2%
|
|
Psicomotora
|
497
|
14%
|
15%
|
32%
|
33%
|
6%
|
Mioclónica
|
264
|
30%
|
14%
|
28%
|
25%
|
3%
|
|
Parcial
|
272
|
23%
|
15%
|
30%
|
30%
|
2%
|
|
Parcial,
secundariamente
generalizada
|
28
|
11%
|
14%
|
32%
|
43%
|
0%
|
|
Lennox
|
107
|
10%
|
14%
|
36%
|
25%
|
15%
|
|
Ataxo-Acinética
|
103
|
21%
|
20%
|
20%
|
24%
|
14%
|
|
Otra
|
633
|
20%
|
15%
|
31%
|
30%
|
4%
|
|
Total
|
3545**
|
29%
|
15%
|
28%
|
24%
|
4%
|
*Porcentaje de pacientes con cada tipo de crisis epiléptica.
**Cantidad de pacientes de los 3962 que pudieron ser evaluados.
De los efectos colaterales informados, el 36% fue malestar gastrointestinal, 24%
adormecimiento, 7% pérdida del cabello, del 3 al 4% c/u de anorexia, ataxia y aumento de
peso y del 1 al 2% c/u de cefalea, hiperactividad, temblores, exantema, fatiga,
nerviosismo y trastornos del sueño. La administración de valproato se interrumpió por
efectos colaterales en sólo 3% de los pacientes.
Hubo informes aislados de tiempos prolongados de sangría y de trombocitopenia
considerados como consecuencia de la inhibición de la segunda fase de agregación
plaquetaria ejercida por el ácido valproico.
Manía:
La eficacia del divalproato de sodio para el tratamiento de la manía
aguda fue demostrada en dos estudios de grupos paralelos, controlados con placebo, de 3
semanas de duración.
Estudio1: El primer estudio incorporó pacientes adultos que cumplían con los
criterios del DSM-III-R para el Trastorno Bipolar y que estaban hospitalizados por manía
aguda. Además, tenían antecedentes de falta de respuesta o intolerancia al tratamiento
anterior con carbonato de litio. La administración de divalproato de sodio inició a una
dosis de 250 mg tres veces por día, ajustándose luego la dosis para alcanzar
concentraciones séricas de valproato dentro de un rango de 50 a 100 mg/ml al día 7. Las dosis medias de divalproato de sodio para los
que completaron este estudio fueron de 118, 1525 y 2402 mg/kg/día los días 7, 14, 21,
respectivamente. Los pacientes fueron evaluados según la Escala Psicométrica de Young
para la Manía (YMRS), rangos de 0 a 60; una Escala Psicométrica Breve aumentada (BPRS-A)
y la Escala de Evaluación Global (GAS). Los scores basales y las variaciones registradas
en comparación con los mismos en el análisis realizado al finalizar la tercer semana
fueron:
Tabla 2: Estudio 1
Score Total YMRS
|
|
Grupo
|
Basal1
|
BL
hasta la Semana 32
|
Diferencia3
|
|
Placebo
|
28,8
|
+0,2
|
|
|
Divalproato
de Sodio
|
28,5
|
-9,5
|
9,7
|
|
Score
Total BPRS-A |
|
Grupo
|
Basal1
|
BL hasta la Semana 32
|
Diferencia3
|
|
Placebo
|
76,2
|
+1,8
|
|
|
Divalproato
de Sodio
|
76,4
|
-17,0
|
18,8
|
|
Score GAS
|
|
Grupo
|
Basal1
|
BL hasta la Semana 32
|
Diferencia3
|
|
Placebo
|
31,8
|
0
|
|
|
Divalproato
de Sodio
|
30,3
|
18,1
|
18,1
|
1Score medio a nivel basal.
2Variación desde el nivel basal hasta la semana 3.
3Diferencia en la variación desde el nivel basal hasta la semana 3 entre el
divalproato de sodio y el placebo
El divalproato de sodio fue superior al placebo de forma estadísticamente
significativa en las tres evaluaciones.
Estudio2: El segundo estudio incorporó pacientes que cumplían con los Criterios
Diagnósticos de Investigación para el trastorno maníaco y que estaban internados por
manía aguda.
La administración de divalproato de sodio se inició a una dosis de 250 mg tres veces por
día, ajustándose luego dentro de un rango posológico de 750 2500 mg/día para alcanzar
concentraciones de 40 a 150 mg/ml. Las dosis medias de
divalproato de sodio en los pacientes que completaron este estudio fueron de 1116, 1683 y
2006 mg/día a los días 7,14 y 21, respectivamente.
El estudio 2 también incluyó un grupo tratado con litio. En el mismo, las dosis de litio
para los que completaron el estudio fueron de 1312, 1869 y 1984 mg/día a los 7, 14 y 21
días, respectivamente. Se evaluó a los pacientes según la Escala Psicométrica de la
Manía (MRS); rangos clasificatorios de 11 a 63 y las mediciones principales de los
resultados fueron el score total de MRS y los scores de dos subescalas de la MRS; la
Escala de Síndromes Maníacos (MSS) y la Escala del Comportamiento e Ideación (BIS). Los
scores basales y la variación registrada desde el nivel basal en el análisis realizado
al final de la tercera semana fueron:
Tabla 3: Estudio 2
Score Total MRS
|
|
Grupo
|
Basal1
|
BL hasta el día 212
|
Diferencia3
|
|
Placebo
|
38,9
|
-4,4
|
6,1
|
|
Litio
|
37,9
|
-10,5
|
6,1
|
|
Divalproato
de Sodio
|
38,1
|
-9,5
|
5,1
|
Score
Total MSS
|
|
Grupo
|
Basal1
|
BL hasta el día 212
|
Diferencia3
|
|
Placebo
|
18,9
|
-2,5
|
|
|
Litio
|
18,5
|
-6,2
|
3,7
|
|
Divalproato
de Sodio
|
18,9
|
-6,0
|
3,5
|
|
Score BIS
|
|
Grupo
|
Basal1
|
BL hasta el día 212
|
Diferencia3
|
|
Placebo
|
16,4
|
-1,4
|
|
|
Litio
|
16
|
-3,8
|
2,4
|
|
Divalproato
de Sodio
|
15,7
|
-3,2
|
1,8
|
1Score medio a nivel basal.
2Variación desde el nivel basal hasta el día 21.
3Diferencia en la variación desde el nivel basal hasta el día 21 entre el
divalproato de sodio y el placebo, y litio y placebo.
El divalproato de sodio fue significativamente superior al placebo desde el punto de
vista estadístico en las tres mediciones de los resultados. Un análisis exploratorio de
los efectos de la edad y el sexo sobre los resultados no sugirió ninguna respuesta
diferencial entre ellos.
Migraña: Los resultados de dos estudios clínicos multicéntricos,
doble-ciego, randomizados, controlados con placebo, establecieron la eficacia del
divalproato de sodio en el tratamiento preventivo de la cefalea migrañosa.
Ambos estudios emplearon diseños esencialmente idénticos e incorporaron pacientes con
antecedentes de migraña con o sin aura (de un mínimo de 6 meses de duración) que
presentaban por lo menos dos episodios de cefalea migrañosas por mes durante los tres
meses anteriores a su ingreso al estudio. Los pacientes con cefalea en racimos fueron
excluidos. Las mujeres con potencial de quedar embarazadas fueron excluidas en su
totalidad de un estudio, pero en el otro se les permitió ingresar si utilizaban un
método anticonceptivo efectivo.
En cada uno de los estudios, después de un período basal de placebo, simple-ciego, de 4
semanas de duración, los pacientes fueron randomizados, de forma doble-ciega, a recibir
divalproato de sodio o placebo durante una fase de tratamiento de 12 semanas, que incluyó
un período de titulación de dosis de 4 semanas, seguido de un período de mantenimiento
de 8 semanas. El resultado terapéutico se evaluó sobre la base de los índices de
cefalea migrañosa de 4 semanas durante la fase de tratamiento.
En el primer estudio, un total de 107 pacientes (24 hombres, 83 mujeres) de entre 26 y 73
años de edad fue randomizado a recibir divalproato de sodio o placebo en una proporción
de 2:1. Noventa pacientes completaron el período de mantenimiento de 8 semanas. La
titulación de la dosis, empleando comprimidos de 250 mg, se individualizó a discreción
del investigador. Los ajustes se guiaron por los niveles séricos mínimos
reales/ficticios de valproato total para mantener el ciego del estudio.
En los pacientes tratados con divalproato de sodio, las dosis oscilaron entre 500 y 2500
mg por día. Las dosis superiores a 500 mg se administraron en tres dosis divididas. La
dosis media durante la fase de tratamiento fue de 1087 mg/día, produciendo un nivel
mínimo medio de valproato total de 72,5 mg/ml, con un rango de
31 a 133 mg/ml.
El índice medio de cefalea migrañosa de las 4 semanas durante la fase de tratamiento fue
de 5,7 en el grupo de placebo vs. 3,5 en el grupo de divalproato de sodio (ver Figura 2).
Estos resultados fueron significativamente diferentes.
En el segundo estudio, un total de 176 pacientes (19 hombres y 157 mujeres) entre 17 y 76
años, fue randomizado en igual proporción a uno de tres grupos posológicos de
divalproato de sodio (500, 1000 y 1500 mg/día) o placebo. Los tratamientos se
administraron en 2 dosis divididas. Ciento treinta y siete pacientes completaron el
período de mantenimiento de 8 semanas. La eficacia se determinó comparando el índice de
cefalea migrañosa de 4 semanas en el grupo combinado de 1000/1500 mg/día y el de
placebo.
La dosis inicial fue de 250 mg diarios. La dosis se aumentó en 250 mg cada 4 días (8
días para el grupo de los 500 mg/día) hasta alcanzar la dosis de randomización. Los
niveles mínimos medios de valproato total durante la fase de tratamiento fueron de 39,6,
62,5 y 72,5 mg/ml en los grupos tratados con divalproato de
sodio a dosis de 500, 1000 y 1500 mg/día, respectivamente.
Los índices medios de cefalea migrañosa de 4 semanas de la fase de tratamiento,
ajustados según diferencias en los índices basales, fueron de 4,5 en el grupo de
placebo, vs. 3,3, 3,0 y 3,3 en los grupos que recibieron divalproato de sodio a dosis de
500, 1000 y 1500 mg/día, respectivamente, basados en los resultados del intento de
tratamiento (ver Figura 2).
Los índices de cefalea migrañosa en el grupo combinado de 1000/1500 mg de divalproato de
sodio fueron significativamente inferiores que en el grupo de placebo.
Indicaciones:
Epilepsia: Divalproato de sodio está indicado como
tratamiento único y combinado en pacientes con crisis epilépticas de ausencia simples y
complejas y como tratamiento combinado en pacientes con crisis múltiples que incluyen
crisis de ausencia.
La ausencia simple se define como una muy breve obnulación del sensorio o pérdida del
conocimiento acompañadas por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros
signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también
se encuentran presentes otros signos.
VER ADVERTENCIAS PARA CONSIDERACIONES REFERENTES A CASOS FATALES DE DISFUNCION HEPATICA.
Manía: Divalproato de sodio está indicado para el
tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
Un episodio maníaco se caracteriza por un claro período de humor anormal y
persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de manía incluyen
logorrea, hiperactividad motora, necesidad de sueño, vuelo de ideas, delirios de
grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad.
La eficacia del divalproato de sodio fue establecida en estudios de tres semanas de
duración con pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el trastorno
bipolar y que estaban internados por manía aguda (ver Estudios Clínicos).
La seguridad y eficacia del divalproato de sodio en el tratamiento prolongado de la
manía, es decir, durante más de tres semanas, no han sido evaluadas sistemáticamente en
estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan divalproato de sodio
para su empleo por períodos prolongados deberán evaluar continuamente la utilidad a
largo plazo del fármaco para el paciente en particular.
Migraña: Divalproato de sodio está indicado para la
profilaxis de las cefaleas migrañosas. No existe evidencia que avale la utilidad del
divalproato de sodio en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea.
Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto,
divalproato de sodio deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de
quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este
riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos
potenciales de la droga (ver Embarazo).
Contraindicaciones:
EL DIVALPROATO DE SODIO NO DEBERA ADMINISTRARSE A PACIENTES CON ENFERMEDAD
HEPATICA O DISFUNCION HEPATICA SIGNIFICATIVA.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a
la droga.
Advertencias:
Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que
recibían ácido valproico y sus derivados. Habitualmente, estos se registraron durante
los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser
precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargia,
edema facial, anorexia y vómitos.
En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los
pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos
síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de iniciar la
terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros
seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la
bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino
que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e
historia clínica.
Deberá observarse precaución cuando se administre divalproato de sodio a pacientes con
antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben múltiples anticonvulsivantes, los
niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos
convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica
pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia ha indicado que los niños
menores de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de
hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas
precedentemente. Cuando se utilice en estos pacientes, divalproato de sodio deberá
emplearse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos
deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que
la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente.
La droga deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción
hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a
pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.
La frecuencia de efectos adversos (particularmente elevación de enzimas hepáticas y
trombocitopenia) puede ser dosis-dependiente. Por lo tanto, los beneficios terapéuticos
que pueden acompañar a dosis más altas deberán evaluarse frente a la posibilidad de una
mayor incidencia de efectos adversos.
Precauciones:
Disfunción hepática: Ver Contraindicaciones y
Advertencias.
Generales: Dado que se han comunicado casos de
trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria, y
anormalidades en las pruebas de coagulación (por ej. fibrinógeno bajo), se recomienda
realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento
y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes que reciben divalproato de
sodio se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación
antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. La aparición de hemorragias,
hematomas o trastornos de la coagulación y/o hemostasia constituye una indicación para
reducir la dosis de divalproato de sodio o para suspender el tratamiento.
Se han comunicado casos de hipermoniemia con o sin letargia o coma, y pueden presentarse
en ausencia de pruebas anormales de la función hepática. Las elevaciones asintomáticas
del amoníaco son más comunes que las sintomáticas, y cuando se produjeron, requirieron
un monitoreo más frecuente. Si se manifestaran síntomas clínicamente significativos, el
tratamiento con divalproato de sodio deberá ser modificado o suspendido.
Dado que el divalproato de sodio puede interactuar con drogas que actúan como inductores
enzimáticos administradas en forma concomitante, se recomienda la determinación
periódica de los niveles plasmáticos de valproato y de dichas drogas concomitantes
durante el curso inicial de la terapéutica (ver Interacciones Medicamentosas).
El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un ceto-metabolito, lo que puede
llevar a una falsa interpretación de cetonuria.
Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea con la
administración de valproato. Se desconoce su significado clínico. Las ideas suicidas
pueden ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes, y pueden
persistir hasta que se produzca una significativa remisión de los síntomas, por lo que
la iniciación del tratamiento deberá acompañarse por una estrecha vigilancia de los
pacientes de alto riesgo.
Información para los Pacientes: Dado que el divalproato
de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se lo combina con otros
depresores del mismo (por ej., alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades
riesgosas, tales como conducir automóviles y operar maquinarias peligrosas hasta
asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia.
Carcinogénesis: Se administró ácido valproico a ratas
Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) a dosis de 0,80 y 170 mg/kg/día durante dos años.
A pesar de haberse observado una variedad de neoplasmas en ambas especies, los hallazgos
principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibro
sarcomas subcutáneos en las ratas macho que recibieron altas dosis de ácido valproico y
una tendencia dosis-dependiente estadísticamente significativa de adenomas pulmonares
benignos en los ratones macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce el significado
de estos hallazgos para los seres humanos.
Mutagénesis: Se han llevado a cabo estudios con
valproato en modelos bacterianos y mamíferos. Estos estudios no aportaron evidencia de
potencial mutagénico para el valproato.
Fertilidad: Estudios de toxicidad crónica llevados a
cabo en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron reducida espematogénesis y atrofia
testicular a dosis mayores a 200 mg/kg/día en ratas y mayores a 90/mg/kg/día en perros.
Los estudios de fertilidad de segmento 1 realizados en ratas demostraron que dosis de
hasta 350/mg/kg/día durante 60 días no afectaron la fertilidad. SE DESCONOCE EL EFECTO
DEL VALPROATO SOBRE EL DESARROLLO TESTICULAR Y SOBRE LA PRODUCCION ESPERMATICA Y LA
FERTILIDAD EN SERES HUMANOS.
Pacientes Pediátricos: La experiencia ha indicado que
los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de
hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas
precedentemente (ver Advertencias). Cuando se utilice en estos pacientes, divalproato de
sodio deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos
deberán ser evaluados frente a los riegos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que
la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece
considerablemente a medida que aumenta la edad.
Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como
inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas
para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total.
La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las
concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las
concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de
factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.
La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para el tratamiento de la manía aguda
no han sido estudiadas en individuos menores de 18 años.
La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para la profilaxis de la migraña no
han sido estudiadas en individuos menores de 16 años.
Uso en Geriatría: Los estudios clínicos prospectivos,
doble-ciego, llevados a cabo para el tratamiento de la manía asociada con el trastorno
bipolar no incorporaron pacientes de más de 65 años. En un estudio basado en una
revisión de casos de 583 pacientes, 72 de ellos (12%) eran mayores de 65 años. Un mayor
porcentaje de estos últimos pacientes presentó lesión accidental, infección, dolor,
somnolencia y temblor. La suspención del valproato fue ocasionalmente asociada con los 2
últimos episodios. No se sabe con exactitud si dichos episodios constituyen un riesgo
adicional o si son consecuencia de una enfermedad clínica preexistente y del empleo de
medicaciones concomitantes entre estos pacientes
No se dispone de suficiente información como para avalar la seguridad y eficacia del
divalproato de sodio en la profilaxis de las migrañas en pacientes de más de 65 años.
Embarazo - Lactancia:
De acuerdo con trabajos publicados y no publicados, el ácido valproico
puede producir efectos teratogénicos, tales como defectos del tubo neural (por ej.,
espina bífida), en los hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Hay
múltiples artículos en la literatura médica que indican que el empleo de drogas
antiepilépticas durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos.
A pesar de que existe mayor cantidad de datos respecto de la trimetadiona, la
parametadiona, la fenitoina y el fenobarbital, hay artículos que sugieren la posibilidad
de una asociación similar con el uso de otras drogas antiepilépticas. Por lo
tanto, las mismas deberán administrarse a mujeres en edad fertil únicamente si
demuestran ser imprescindibles para el control de sus crisis. La incidencia de defectos
del tubo neural puede verse aumentada en las madres que reciben valproato durante el
primer trimestre del embarazo.
Los centros para el control de enfermedades han estimado que el riesgo de una mujer que
recibe ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1
a 2%. Este riesgo es similar al de las mujeres no epilépticas que han tenido hijos con
defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida).
Se ha informado también de otras anomalías congénitas (por ej., defectos
craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios
sitemas orgánicos), compatibles y no compatibles con la vida. No se dispone de datos
suficientes como para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas.
La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas
con drogas antiepilépticas no puede considerarse como una relación de causa/efecto.
Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la
teratogénesis de la droga en seres humanos; factores genéticos o el estado epiléptico
mismo pueden contribuir más a las anomalías congénitas que el tratamiento
farmacológico.
Los pacientes que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades en la coagulación.
Una paciente que presentaba fibrinógeno bajo mientras tomaba múltiples
anticonvulsivantes, incluyendo divalproato de sodio, dio a luz a un bebe con
afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Si se empleara valproato
durante el embarazo, los parámetros de coagulación deberán se cuidadosamente
controlados.
Se ha informado de insuficiencia hepática, con posterior muerte de un recién nacido y de
un lactante, después del uso de valproato durante el embarazo.
Los estudios llevados a cabo en animales también demostraron que el valproato indujo
teratogénesis.
Estudios en ratas y mujeres demostraron que la droga cruza la barrera placentaria. Dosis
superiores a 65 mg/kg/día administradas a ratas y ratones preñadas produjeron
anormalidades esqueléticas en la cría, con principal compromiso de costillas y
vértebras. Dosis superiores a 150 mg/kg/día administradas a conejas preñadas produjeron
resorción fetal y (principalmente) anormalidades en los tejidos blandos en la
descendencia. En las ratas, el comienzo de la parición se vio demorado de forma
dosis-dependiente. El crecimiento posnatal y la supervivencia de la progenie se vieron
adversamente afectados, particularmente cuando la administración de la droga se prolongó
durante toda la gestación y el primer período de la lactancia.
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes
que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de
precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo de muerte. En los casos
en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo fueran tales que el
retiro de la medicación no ofreciera ningún riesgo serio para la paciente, se podrá
considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, aún
hasta un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en
desarrollo.
El médico deberá comparar los beneficios del tratamiento frente a los riesgos al tratar
o aconsejar a mujeres en edad fértil. Si esta droga se empleara durante el embarazo, o si
la paciente quedara embarazada durante el tratamiento, se deberá evaluar la situación
respecto del riesgo potencial para el feto.
Como parte de los cuidados prenatales de rutina, se deberán realizar pruebas para
detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres embarazadas que reciben
valproato empleando procedimientos aceptados de uso corriente.
El valproato se excreta en la leche materna. Se ha informado que concentraciones en la
leche materna representan del 1 al 10% de las concentraciones séricas. Su efecto sobre el
lactante se desconoce. Por lo tanto, se deberá observar precaución cuando se administre
divalproato de sodio a una mujer durante este período.
Interacciones Medicamentosas:
Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas,
particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuroniltransferasas, pueden
aumentar el clearance del valproato. Por ej., la fenitoína, la carbamazepina y el
fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto,
los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más largas y
concentraciones más elevadas que los pacientes que reciben politerapia con drogas
antiepilépticas.
Por el contrario, los inhibidores de las isozimas del citocromo P450, por ej. los
antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la
oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica
secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la
beta-oxidación.
Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se
suspendan inductores enzimáticos, se deberá intensificar el monitoreo de las
concentraciones de valproato y drogas concomitantes.
La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de influencia de varias
medicaciones de prescripción corriente sobre la farmacocinética del valproato. Esta
lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está
informando de nuevas interacciones.
Alcohol: El divalproato de sodio puede potenciar la
actividad depresora del alcohol sobre el SNC.
Aspirina: Un estudio que comprendió la coadministración
de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato en niños reveló una
disminución en la unión a la proteína y una inhibición del metabolismo del valproato.
La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la aspirina en
comparación con el valproato solo. La vía de la b-oxidación
que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico,
disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a 8,3% en
presencia de aspirina. Se deberá observar con precaución al coadministrar valproato y
aspirina.
Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido: Los niveles
séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de
carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de
valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
Clonazepam: El empleo concomitante de ácido valproico y
clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de
ausencia.
Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la
etosuximida. La administración de una sola dosis de 500 mg de etosuximida con valproato
(800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos se vio acompañada por un incremento del 25% en
la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminucióon del 15% en su
clearance total en comparación con la etosuximida sola.
Los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros
anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las
concentraciones séricas de ambas drogas.
Felbamato: Las concentraciones medias de valproato en
estado constante pueden aumenta en un 28% a 54% cuando se agrega felbamato al tratamiento
de pacientes epilépticos estabilizados con valproato. Podrá ser necesario disminuir la
dosis de valproato cuando se inicie la administración de felbamato. Podrán requerirse
menores dosis de valproato cuando se lo administre concomitante con felbamato.
Lamotrigina: La vida media de eliminación de la
lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato. La dosis de
lamotrigina deberá ser reducida cuando se coadministren ambas drogas.
Litio: La coadministración de valproato (500 mg dos
veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) a hombres sanos no
afectó la cinética de estado constante del litio.
Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el
metabolismo del fenobarbital. La fracción de la dosis de fenobarbital excretada sin
modificar aumentó un 50% en presencia del valproato.
Existe evidencia de que el ácido valproico puede reducir el clearance no renal (aumento
del 50% de 60 mg). Este fenómeno puede provocar severa depresión del SNC. También se ha
informado que la combinación de ácido valproico y fenobarbital produce depresión del
SNC sin elevaciones significativas en los niveles séricos de ambas drogas.
Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con barbituratos deberán controlarse
estrechamente para detectar signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las
concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego disminuir la
dosificación del barbitúrico, si fuera necesario.
Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus
sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La
coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en
voluntarios sanos fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la
fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de la
fenitoína aumentaron un 30% en presencia de valproato. Tanto el clearance como el volumen
de distribución aparente de la fenitoína libre se vieron reducidos en un 25%.
En pacientes con epilepsia, hubo informes de crisis convulsivas importantes con la
combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según la
situación clínica.
Primidona: La primidona se metaboliza a un barbiturato y,
por lo tanto, puede interactuar con el valproato de forma idéntica o similar al
fenobarbital.
Warfina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la
fracción libre de la warfina hasta un 32, 6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de
este dato; sin embargo, se deberá controlar los parámetros de coagulación cuando se
administre divalproato de sodio a pacientes que reciben anticoagulantes.
Rifampicina: Un estudio que investigó la administración
de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de
administración diaria de rifampicina (600 mg) reveló un 40% de aumento en el clearance
oral del valproato. La coadministración de valproato y rifampicina podrá requerir el
ajuste de la dosis de valproato.
Antiácidos: Un estudio durante el cual se coadministró
500 mg de valproato con antiácidos no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción
del divalproato de sodio.
Clorpromazina: Un estudio en el que se administraron de
100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato
(200 mg 2 veces al día) reveló un 15% de aumento en los niveles plasmáticos mínimos de
valproato.
Haloperidol: En un estudio en el que se administraron de
6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200
mg 2 veces al día) no se registraron cambios significativos en los niveles plasmáticos
mínimos de valproato.
Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios
de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de
valproato (1500 mg diarios) aumentó la fracción libre del diazepam (10 mg) en un 90% en
voluntarios sanos. El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam
libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia del valproato. La vida
media de eliminación del diazepam no se vio alterada con el agregado de valproato.
Tolbutamida: Los experimentos in vitro revelaron que la
fracción libre de la tolbutamida se vio incrementada de 20% a 50 % cuando se la agregó a
muestras de plasma recolectadas de pacientes tratados con valproato. Se desconoce su
relevancia clínica.
Zidovudina: En 6 pacientes HIV-seropositivos, el
clearance de la zidovudina (100 mg c/8 hs) disminuyó en un 38% después de la
administración de valproato (250 ó 500 mg c/8 hs); la vida media de la zidovudina no se
vio alterada.
Acetaminofeno: El valproato no afectó ninguno de los
parámetros farmacocinéticos del acetaminofeno cuando se lo administró concomitantemente
a 3 pacientes epilépticos.
Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una
dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios sanos (10 hombres y 5
mujeres) que recibían valproato (500 mg 2 veces al día) produjo una disminución del 21%
en el clearance plasmático de la amitriptilina y del 34% en el clearance neto de la
nortriptilina.
Lorazepam: La administración concomitante de valproato
(500 mg 2 veces al día) lorazepam (1 mg 2 veces al día) a hombres normales se vio
acompañada por una disminución del 17% en el clearance plasmático del lorazepam.
Anticonceptivos Esteroides Orales: La administración de
una dosis única de etinilestradiol (50 mg)/levonorgestrel (250
mg) a 6 mujeres bajo tratamiento con valproato (200 mg 2 veces
al día) durante 2 meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.
Reacciones Adversas:
Epilepsia: A continuación se detallan, por sistema
corporal, los episodios adversos informados con valproato en los estudios en epilepsia, de
informes espontáneos y de otras fuentes.
Debido a que el divalproato de sodio se ha empleado habitualmente con otros agentes
antiepilépticos para el tratamiento de la epilepsia, en la mayoría de los casos es
imposible determinar si las siguientes reacciones adversas se deben al divalproato de
sodio solo o a la combinación de drogas.
Gastrointestinales: Los efectos colaterales más comúnmente
informados al comienzo del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Estos
efectos son habitualmente transitorios y raramente requieren la suspensión de la
terapéutica. Se han comunicado casos de diarrea, cólicos abdominales y constipación.
También se ha informado de anorexia con ligera pérdida de peso y estimulación del
apetito con aumento de peso. La administración del divalproato de sodio con cubierta
entérica puede reducir los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
Efectos sobre el SNC: Se ha informado de sedación en pacientes que recibían
valproato solo, pero este hallazgo es más común en pacientes que reciben tratamiento
combinado. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de los otros
medicamentos antiepilépticos. Se ha informado de temblor en pacientes que reciben
valproato, el que puede ser dosis-dependiente. Raramente se han observado casos de ataxia,
cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos",
disartria, mareos e incoordinación. Se han registrado raros casos de coma en pacientes
que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. Se ha informado de
episodios de encefalopatía, con o sin fiebre o hiperamoniemia sin evidencia de
disfunción hepática o niveles plasmáticos inadecuados de valproato. La mayoría de los
pacientes se recuperó, con marcada mejoría en la sintomatología, una vez suspendido el
tratamiento recuperó, con marcada mejoría en la sintomatología, una vez suspendido el
tratamiento.
Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del
cabello. Raramente se han presentado episodios de rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito
generalizado, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica
tóxica.
Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión,
psicosis, agresividad, hiperactividad y deterioro del comportamiento.
Musculoesqueléticos: Debilidad.
Hematológicos: Se han presentado casos de trombocitopenia. El ácido valproico
inhibe la fase secundaria de la agregación plaquetaria (ver Precauciones - Generales).
Esta puede manifestarse como alteración en el tiempo de sangría. Se han comunicado
episodios de petequias, equimosis, hematomas y franca hemorragia. Se han observado casos
de linfocitosis relativa e hipofibrinogenemia. También se ha informado de leucopenia y
eosinofilia, anemia, incluyendo anemia macrocítica con o sin deficiencia de folatos,
aplasia medular y porfiria intermitente aguda.
Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (por
ej. TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. Ocasionalmente, los
resultados de las pruebas de laboratorio incluyen también aumentos en la bilirrubina
sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden
ser reflejo de hepatotoxicidad potencialmente severa (ver Advertencias).
Endocrinos: Hubo informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y
raros casos de tumefacción mamaria, galactorrea y tumefacción de la glándula parótida
en pacientes bajo tratamiento con valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la
función tiroidea (ver Precauciones - Generales).
Pancreáticos: Se han comunicado episodios de pancreatitis aguda, incluyendo
raros casos fatales, en pacientes tratados con valproato.
Metabólicos: hiperamoniemia (ver Precauciones - Generales), hiponatremia y
secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos raros de
síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones
disminuidas de carnitina, aunque se desconoce su relevancia clínica.
Se ha informado de hiperglicinemia, la que fue asociada con la muerte de un paciente con
hiperglicinemia no-cetósica preexistente.
Sentidos Especiales: se han comunicado casos de pérdida de la audición.
Otros: se ha informado de edema de las extremidades y fiebre. Raramente se ha
registrado síndrome lupoide.
Manía: La incidencia de episodios emergentes del tratamiento fue determinada
sobre la base de los datos combinados de dos estudiantes clínicos controlados con placebo
llevados a cabo con divalproato de sodio en el tratamiento de episodios maníacos
asociados con el trastorno bipolar. Las reacciones adversas fueron habitualmente de
severidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente serias como para
interrumpir el tratamiento. En los estudios clínicos, los índices de terminación
prematura por intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre el placebo, el
divalproato de sodio y el carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de los pacientes
del grupo de placebo, divalproato de sodio y carbonato de litio respectivamente,
discontinuaron la terapéutica debido a intolerancia.
La Tabla 4 detalla aquellos episodios adversos informados por los pacientes de estos
estudios cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor del 5% y
mayor de la del grupo de placebo, o donde la incidencia en el grupo tratado con
divalproato de sodio fue significativamente mayor que en el grupo de placebo. Los vómitos
fueron el único episodio informado por un número significativamente mayor de pacientes
tratados con divalproato de sodio que con placebo.
Tabla 4: Episodios Adversos Informados por > 5% de los Pacientes
Tratados con Divalproato de Sodiodurante los Estudios Controlados con Placebo en Manía Aguda1
Episodios Adversos
|
Divalproato de Sodio (n#89)
|
Placebo
(n#97)
|
|
Nauseas
|
22%
|
15%
|
|
Somnolencia
|
19%
|
12%
|
|
Mareos
|
12%
|
4%
|
|
Vómitos
|
12%
|
3%
|
|
Lesión accidental
|
11%
|
5%
|
|
Astenia
|
10%
|
7%
|
|
Dolor Abdominal
|
9%
|
8%
|
|
Dispepsia
|
9%
|
8%
|
|
Rash
|
6%
|
3%
|
1Los siguientes episodios adversos se produjeron con una
incidencia igual o mayor con placebo que con divalproato de sodio: dorsalgia, cefalea,
dolor (inespecífico), constipación, diarrea, temblor y faringitis.
Además se registraron los siguientes episodios adversos en más del 1%
pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en estudios
clínicos controlados:
Generales: Dolor pectoral, escalofríos, escalofríos y fiebre, quiste, fiebre,
infección, dolor de cuello, rigidez de cuello.
Sistema Cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión
postural, taquicardia, anomalía vascular, vasodilatación.
Sistema Digestivo: Anorexia, incontención fecal, flatulencia, gastroenteritis,
glositis, absceso periodontal.
Sistema Hemolinfático: Equimosis.
Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, edema periférico.
Sistema Musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas,
contracciones espasmódicas.
Sistema Nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia,
reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones,
hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia tardía,
trastornos del pensamiento, vértigo.
Sistema Respiratorio: Disnea, rinitis.
Piel y Faneras: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis,
rash, trastornos auditivos, otalgia, dolor ocular y tinnitus.
Sistema Genitourinario: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.
Migraña: En base a los datos escogidos de dos estudios clínicos controlados con
placebo y sus extensiones a largo plazo, el divalproato de sodio fue generalmente bien
tolerado y la mayoría de los efectos adversos registrados fueron de severidad leve a
moderada. De los 202 pacientes expuestos a divalproato de sodio en los estudios
controlados con placebo, el 17% interrumpió el tratamiento por intolerancia. Esta cifra
es similar a la incidencia del 5% registrada en el grupo de 81 pacientes que recibieron
placebo. Incluyendo la extensión a largo plazo, los episodios adversos informados como
razón principal de la interrupción de la terapéutica por ³ 1%
de los 248 pacientes que recibieron divalproato de sodio fueron alopecia (6%), náuseas
y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), TGO y/o TGP
elevadas (1%) y depresión (1%).
La tabla 5 detalla los episodios adversos informados por los pacientes de los estudios
controlados con placebo cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue
superior al 5% y superior a la de tratado con placebo.
Tabla 5: Episodios adversos informados por > 5% de los pacientes
tratados con
Divalproato de Sodio durante los estudios controlados con placebo en migraña
con una incidencia mayor que la de los pacientes que recibieron placebo1
Episodio por
Sistema Corporal
|
Divalproato de
Sodio (N=202)
|
Placebo
(N=81)
|
|
Sistema Gastrointestinal
|
|
Náuseas
|
13%
|
9%
|
|
Dispepsia
|
12%
|
7%
|
|
Diarrea
|
11%
|
1%
|
|
Vómitos
|
9%
|
4%
|
|
Dolor Abdominal
|
6%
|
4%
|
|
Aumento del Apetito
|
9%
|
8%
|
|
Sistema Nervioso
|
|
Astenia
|
20%
|
9%
|
|
Somnolencia
|
17%
|
5%
|
|
Mareos
|
12%
|
6%
|
|
Temblor
|
9%
|
0%
|
|
Otro
|
|
Aumento de peso
|
8%
|
2%
|
|
Dorsalgia
|
8%
|
6%
|
|
Alopecia
|
7%
|
1%
|
1Los siguientes episodios adversos se produjeron en por lo menos 5% de los
pacientes tratados con divalproato de sodio con una incidencia igual o mayor en los
pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron divalproato de sodio: dolor
(inespecífico), infección, síndrome gripal y faringitis.
Los siguientes episodios adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en
no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios
clínicos controlados:
Generales: Lesión accidental, reacción alérgica, dolor pectoral, escalofríos,
edema facial, fiebre, malestar general y dolor de cuello.
Sistema Cardiovascular: Vasodilatación.
Sistema Digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno
gastrointestinal (inespecífico) y estomatitis.
Sistema Hemolinfático: Equimosis.
Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico, TGO y TGP elevadas.
Sistema Musculoesquelético: Calambres en las piernas y mialgia.
Sistema Nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad
emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastornos del habla, trastornos del
pensamiento y vértigo.
Sistema Respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis.
Piel y Faneras: Prurito y rash.
Sentidos Especiales: Conjuntivitis, trastornos auditivos, perversión del gusto y
tinnitus.
Sistema Genitourinario: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.
Sobredosificación:
La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma
profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron
de niveles de valproato de hasta 2120 mg/ml.
En los casos de sobredosificación, la fracción de droga no unida a la proteína es alta,
y la hemodiálisis o la hemodiálisis junto con la hemoperfusión puede eliminar gran
parte de la droga. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variarán según el
tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Se deberá aplicar medidas generales
de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis.
La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el
SNC. Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos
antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con
epilepsia.
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