Farmacodinamia:
La Sibutramina ejerce sus
efectos terapéuticos principalmente a través de sus metabolitos M1 y M2 mediante
la inhibición de la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina. Se ha
demostrado que la Sibutramina y sus metabolitos no estimulan la liberación de
estos mediadores y que, con el uso crónico, no producen depleción cerebral de
los mismos. La Sibutramina y sus metabolitos no presentan efectos anticolinérgico
ni antihistamínico y presentan una baja afinidad por los receptores de la
serotonina (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), de la noradrenalina (Βeta, Beta1,
Beta3, Alfa1 y Alfa2), de la dopamina (D1 y D2), de las benzodiazepinas y del glutamato.
Tampoco presentan efecto inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO).
Farmacocinética:
La Sibutramina se absorbe
rápidamente en el tracto digestivo, alcanzando la concentración plasmática
máxima (Tmax) a las 1,2 horas, y sufre un extenso metabolismo hepático de primer
paso dando lugar a los metabolitos activos M1 (mono-desmetil-sibutramina) y M2 (di-desmetil-sibutramina). Estos metabolitos alcanzan el Tmáx entre las 3 y 4
horas posteriores a la administración. La Sibutramina y sus metabolitos M1 y M2
se distribuyen ampliamente en el organismo y presentan una extensa unión a las
proteínas plasmáticas humanas (97, 94 y 94%, respectivamente). La Sibutramina es
metabolizada en el hígado principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450
dando lugar a los metabolitos M1 y M2. Estos metabolitos activos son
metabolizados posteriormente por hidroxilación y conjugación dando lugar a los
metabolitos inactivos M5 y M6. Luego de la administración de dosis terapéuticas
de Sibutramina marcada se observan las siguientes proporciones en plasma:
Sibutramina sin cambios 3%, metabolito M1 6%, M2 12%, M5 52% y M6 27%. Las
concentraciones plasmáticas de los metabolitos M1 y M2 alcanzan el estado
estable dentro de los cuatro días de tratamiento y su vida media de eliminación
es de 14 y 16 horas, respectivamente. Alrededor del 85% de una dosis única de
Sibutramina marcada se elimina en la orina y las heces en un período de 15 días.
La mayor parte (77%) se elimina en la orina. Los metabolitos principales en la
orina son el M5 y el M6. La Sibutramina y los metabolitos activos M1 y M2 no se
detectan en la orina. Los alimentos disminuyen las concentraciones máximas de
los metabolitos M1 y M2 y retrasan sus Tmáx pero no alteran sus AUC (Area Under the Curve = Área bajo la curva). No se
observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas relacionadas
con el sexo o la edad.
Posología y Modo de Administración:
La dosis inicial recomendada es
de 1 cápsula de 10 mg una vez al día, preferentemente a la mañana, junto o lejos
de las comidas.
Las cápsulas deben ingerirse enteras, sin masticar, con un vaso de agua.
En caso de no obtenerse una respuesta adecuada a las cuatro semanas de
tratamiento puede incrementarse la dosis a 15 mg por día, teniendo en cuenta las
posibles variaciones de la presión arterial y/o de la frecuencia cardíaca.
La dosis máxima recomendada es de 15 mg por día.
Duración del tratamiento:
No existe experiencia clínica suficiente que demuestre la eficacia y seguridad
de la Sibutramina en tratamientos de más de un año. El médico deberá
reconsiderar el tratamiento si a los tres meses no observara una disminución del
peso corporal igual o mayor al 5% del peso inicial. Podrán continuar el
tratamiento más de 12 meses aquellos pacientes que hayan presentado una pérdida
de peso superior al 10% del peso inicial dentro del primer año de tratamiento.
Efectos Adversos:
Las reacciones adversas más
frecuentes han sido: cefalea, sequedad bucal, anorexia, insomnio y constipación.
Las reacciones adversas observadas en un porcentaje mayor al 1% y más frecuentemente que con el
placebo fueron las siguientes:
Generales: Frecuentemente: Cefalea. Ocasionalmente: Lumbalgia, síndrome gripal,
astenia, dolor abdominal, dolor torácico, dolor cervical,
reacción alérgica, fiebre.
Cardiovasculares: Ocasionalmente: Taquicardia, vasodilatación, migraña,
hipertensión / aumento de la presión arterial, palpitaciones.
Digestivas: Frecuentemente: Anorexia, constipación. Ocasionalmente:
Aumento del apetito, náuseas, dispepsia, gastritis, vómitos, trastornos rectales,
diarrea, flatulencia, gastroenteritis, trastornos dentales.
Metabólicas y nutricionales: Ocasionalmente: Sed , edema generalizado,
edema periférico.
Osteomusculares: Ocasionalmente: Artralgia, mialgia, tenosinovitis,
trastornos articulares, artritis.
Neurológicas: Frecuentemente: Sequedad bucal, insomnio. Ocasionalmente:
Mareos, nerviosismo, ansiedad, depresión, parestesia, somnolencia, estimulación
del SNC, labilidad emocional, agitación, calambres en las piernas, hipertonía,
pensamiento anormal.
Respiratorias: Frecuentemente: Rinitis, faringitis. Ocasionalmente:
Sinusitis, aumento de la tos, laringitis, bronquitis, disnea.
De la piel y faneras: Ocasionalmente: Rash, sudoración, herpes simple,
acné, prurito.
Órganos de los sentidos: Ocasionalmente: Alteración del gusto, trastornos
auditivos, otalgia, ambliopía.
Urogenitales: Ocasionalmente: Dismenorrea, infección urinaria,
candidiasis vaginal, metrorragia, trastornos menstruales.
Hallazgos de laboratorio: Ocasionalmente (1,6%) se han informado pruebas
de la función hepática anormales, incluyendo aumentos de TGO, TGP, GGT, LDH,
fosfatasa alcalina y bilirrubina. Los valores clínicamente significativos (mayores a 3
veces el límite superior normal) presentaron una incidencia muy baja (0% a
0,6%). Los valores anormales fueron esporádicos, frecuentemente disminuyeron con
la continuación del tratamiento y no mostraron una relación clara con la dosis.
Se han informado además las siguientes reacciones adversas:
Convulsiones: Se han informado tres casos de convulsiones, dos de los
cuales tenían factores predisponentes (antecedentes de epilepsia, tumor
cerebral).
Equimosis, trastornos de sangrado: Raramente (0,7%) se han informado
casos de equimosis en pacientes tratados con Sibutramina. Sibutramina puede tener
efecto sobre la función plaquetaria debido a su efecto sobre la captación de
serotonina.
Nefritis intersticial: Se ha informado un caso de nefritis intersticial
con recuperación completa luego del tratamiento con diálisis y corticosteroides.
Advertencias:
Antes de iniciar
el tratamiento con Sibutramina deben descartarse las causas orgánicas de obesidad
(por ej.: hipotiroidismo no tratado).
La Sibutramina puede producir aumentos significativos de la presión arterial y/o
la frecuencia cardíaca en algunos pacientes. Por tal motivo, se deben controlar
la presión arterial y la frecuencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento y
luego regularmente durante su transcurso, discontinuando el tratamiento en
aquellos pacientes que experimentan aumentos clínicamente significativos. Sibutramina debe
administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes de hipertensión
arterial y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada o
con antecedentes de cardiopatía isquémica, de insuficiencia cardíaca congestiva,
de arritmias cardíacas o de accidente cerebrovascular.
Sibutramina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, serotonina y
dopamina y no debe ser utilizado concomitantemente con los inhibidores de la MAO (IMAO).
Deben dejarse transcurrir por lo menos 2 semanas desde la interrupción de los
IMAO antes de comenzar el tratamiento con Sibutramina. De la misma manera, deben
dejarse transcurrir por lo menos 2 semanas desde la interrupción de Sibutramina antes
de comenzar el tratamiento con IMAO.
Como la Sibutramina puede provocar midriasis debe emplearse con precaución en
pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Precauciones:
Sibutramina debe
administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de convulsiones y debe
interrumpirse el tratamiento de inmediato ante la aparición de las mismas.
La Sibutramina no alteró el rendimiento psicomotriz o cognitivo en los
voluntarios sanos. Sin embargo, todas las drogas con acción sobre el SNC pueden
afectar el pensamiento, la conciencia y la habilidad motriz.
Se recomienda no administrar Sibutramina a pacientes con insuficiencia renal o
hepática severas.
El médico debe evaluar cuidadosamente a los pacientes con el objeto de detectar
antecedentes de abuso de drogas. En los casos positivos extremará los controles
tratando de observar signos de mal uso o abuso (por ej.: desarrollo de
tolerancia, aumento de la dosis, conductas de procuración de drogas).
Carcinogénesis, mutagénesis, efectos sobre la fertilidad: Los estudios
experimentales en animales han demostrado que la Sibutramina carece de efectos
carcinogénicos y mutagénicos y no produce alteración de la fertilidad.
Embarazo: No existen estudios bien controlados con Sibutramina en mujeres
embarazadas. El uso de Sibutramina durante el embarazo está contraindicado. Las
mujeres en edad fértil deben emplear algún método anticonceptivo durante el
tratamiento.
Lactancia: Se desconoce si la Sibutramina o sus metabolitos se eliminan
en la leche. Sibutramina está contraindicado durante la lactancia.
Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la
Sibutramina en los menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado
en este grupo etario.
Uso geriátrico: No existe una casuística suficiente que permita
establecer diferencias relacionadas con la edad. Se recomienda administrarlo con
precaución, teniendo en cuenta que los pacientes ancianos son más proclives a
presentar alteraciones de las funciones cardíaca, hepática o renal, otras
enfermedades concomitantes y otros tratamientos medicamentosos.
Interacciones medicamentosas:
Drogas con acción
sobre el SNC: No se han evaluado sistemáticamente los efectos de la
Sibutramina en asociación con otras drogas con acción sobre el SNC,
especialmente los serotoninérgicos. Por tal motivo, se recomienda precaución en
la administración concomitante de Sibutramina con otras drogas activas sobre el SNC.
En los pacientes en tratamiento con IMAO (por ej.: tranilcipromina, fenelzina, selegilina) en
asociación con serotoninérgicos (por ej.: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina, escitalopram) se han informado reacciones adversas serias, a veces
fatales ("síndrome serotonínico"). Como la Sibutramina inhibe la recaptación de
la serotonina, no debe emplearse concomitantemente con los IMAO. Deben dejarse
transcurrir por lo menos 2 semanas desde la interrupción de los IMAO antes de
comenzar el tratamiento con Sibutramina. De la misma manera, deben dejarse
transcurrir por lo menos 2 semanas desde la interrupción de Sibutramina antes de
comenzar el tratamiento con IMAO.
El "síndrome serotonínico" también ha sido observado con el uso concomitante de
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y medicamentos
destinados al tratamiento de la migraña, como el sumatriptan y la
dihidroergotamina, ciertos opioides, como el dextrometorfano, la meperidina, la
pentazocina y el fentanilo, el litio, o el triptofano. También ha sido informado
con el uso concomitante de dos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS). Como la
Sibutramina inhibe la recaptación de la serotonina, no debe administrarse Sibutramina
con ninguno de los serotoninérgicos señalados anteriormente.
Drogas que pueden aumentar la presión arterial y/o la frecuencia cardíaca:
No se han realizado estudios con la administración concomitante de Sibutramina y
esta clase de drogas, que incluyen ciertos medicamentos descongestivos,
antigripales, antitusivos o antialérgicos que contienen drogas como la
fenilpropanolamina, la efedrina o la pseudoefedrina. Se recomienda precaución al
indicar Sibutramina a pacientes tratados con estas drogas.
Drogas que inhiben el metabolismo en la vía del citocromo P450 (3A4): Los
estudios in vitro han demostrado que el ketoconazol y en menor medida la
eritromicina inhiben el metabolismo de la Sibutramina mediado por el citocromo
P450 (3A4). Los estudios clínicos demostraron que dicha interacción es posible
pero de escasa importancia. El ketoconazol produjo aumento leve de la AUC y la
Cmax de los metabolitos M1 y M2 y la eritromicina sólo produjo un aumento leve
de la AUC de dichos metabolitos.
Cimetidina: La administración concomitante de Sibutramina y cimetidina
sólo produjo un incremento leve de la AUC y la Cmáx de los metabolitos M1 y M2
que difícilmente presenten importancia clínica.
Alcohol: La administración concomitante de una dosis única de 0,5 ml/kg
de etanol y Sibutramina 20 mg no produjo interacciones psicomotrices
clínicamente significativas. Sin embargo, no está recomendado el uso de Sibutramina y
el consumo simultáneo de grandes cantidades de alcohol.
Anticonceptivos orales: La Sibutramina no inhibe la supresión de la
ovulación por anticonceptivos. No se observaron interacciones sistémicas
significativas.
Drogas con unión elevada a las proteínas plasmáticas: Aunque la
Sibutramina y sus metabolitos activos M1 y M2 presentan una elevada unión a las
proteínas plasmáticas
(> 94%), sus bajas concentraciones y sus características
básicas hacen improbable la interacción con otras drogas de elevada unión
proteica, como la warfarina y la fenitoína. No se han estudiado las
interacciones in vitro.
Contraindicaciones:
Sibutramina está contraindicado en los pacientes con
antecedentes de hipersensibilidad a la Sibutramina o a cualquiera de los
componentes de la fórmula. Pacientes en tratamiento con inhibidores de la
monoamino oxidasa (ver Advertencias). Pacientes en tratamiento con otros
inhibidores del apetito de acción central. Pacientes con anorexia nerviosa. Pacientes con hipertensión no controlada o con antecedentes de cardiopatía isquémica, de insuficiencia cardíaca congestiva, de arritmias cardíacas o de accidente cerebrovascular. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes menores de 18 años.
Sobredosificación:
La experiencia clínica con
sobredosis de Sibutramina es muy limitada. En caso de sobredosis se recomienda iniciar el
tratamiento sin demoras en una unidad de cuidados intensivos. Luego de la
cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo
transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos
ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos el
profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate:
evacuación gástrica (inducción del vómito o lavado gástrico), mantenimiento de
la vía respiratoria y oxigenación adecuada. Control de los signos vitales y de
la función cardiovascular. Tratamiento sintomático y de sostén. En caso de
hipertensión arterial o taquicardia podrá hacerse uso cuidadoso de los
betabloqueantes. No existe un antídoto específico. Se desconoce la utilidad de
la diuresis forzada y la hemodiálisis.
Ante la eventualidad de una
sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los
centros de toxicología.
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